Objectifs tensionnels chez l’hypertendu atteint d’une maladie rénale chronique

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Jean-Philippe Lengelé, Alexandre Persu Publié dans la revue de : Novembre 2016 Rubrique(s) : GRAPA
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Résumé de l'article :

L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur dans le monde.

En Belgique, l’insuffisance rénale chronique est principalement d’origine diabétique ou hypertensive. En cas de maladie rénale chronique, le traitement antihypertenseur a pour but de ralentir le déclin de la fonction rénale et de réduire la survenue d’évènements cardiovasculaires. Un objectif tensionnel <140/90-85 mmHg est recommandé chez l’insuffisant rénal chronique, avec un bénéfice additionnel probable à <130/80 mmHg chez les hypertendus présentant une protéinurie pathologique. Il est trop tôt pour juger si l’étude SPRINT va ramener la cible tensionnelle <120/80 mmHg chez ces patients.

Que savons-nous à ce propos ?

Traiter l’hypertension artérielle permet de réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire. Les cibles tensionnelles à atteindre sont influencées par les évidences des grands essais cliniques randomisés contrôlés.

Que nous apporte cet article ?

Par rapport à des objectifs standards, un contrôle tensionnel plus strict doit démontrer un bénéfice certain en terme de protection cardiovasculaire avant de modifier une recommandation de bonne pratique.

Mots-clés

Hypertension artérielle, maladie rénale chronique, protéinurie, cibles, recommandations, morbidité et mortalité cardiovasculaire, courbe en J.

Article complet :

INTRODUCTION

L’hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque cardiovasculaire (RCV) majeur et un réel problème de santé publique. A l’échelle mondiale, on dénombre environ un milliard d’hypertendus avec une prise en charge globale qui reste insatisfaisante sur le plan préventif, diagnostique et thérapeutique. Dans le cas de la Belgique, un adulte sur quatre est hypertendu, et un hypertendu traité sur deux n’atteint pas les cibles tensionnelles recommandées (1). A titre d’exemple, nous rappelons brièvement dans la table 1 les principaux objectifs de pression artérielle (PA) proposés en 2013 par l’« European Society of Hypertension/European Society of Cardiology » (ESH/ESC) (1,2).

POURQUOI DES RECOMMANDATIONS D’OBJECTIFS TENSIONNELS ?

Si l’on a bien démontré à partir de la fin des années 60 que le traitement de l’HTA réduisait de 20 à 30% le risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral (AVC) et d’évènements cardiovasculaires (CV) majeurs (3), il persiste des incertitudes quant à l’intérêt d’abaisser la PA de manière stricte (<130/80 mmHg), voire intensive (<120/80 mmHg) (2,4,5). En clair, par rapport aux objectifs standards actuels dans la population générale (<140/90 mmHg), faut-il rechercher un bénéfice thérapeutique additionnel en réduisant plus encore la PA, et le cas échéant, dans quels sous-groupes de patients cela devrait-il être envisagé ?

Face à ces questions complexes, l’existence de valeurs tensionnelles cibles validées par des pairs est indispensable. La démarche a pour but de guider le praticien au quotidien : définir la PA normale et pathologique, le grade de sévérité de l’HTA, les cibles tensionnelles à atteindre et les mesures thérapeutiques adéquates (figure 1) (2).

S’appliquer à atteindre des objectifs tensionnels ne signifie pas qu’il faille « simplement » suivre une recette de cuisine. Il faut adapter le traitement au profil spécifique de chacun des patients rencontrés (1,2). Ceci est indispensable pour ne pas sur-traiter les patients « fragiles », ce qui pourraient conduire à la survenue d’évènements indésirables (chute, syncope, infarctus du myocarde, …) : c’est la notion de la « courbe en J » (6).

Avec rigueur, les objectifs tensionnels sont réévalués périodiquement au gré de l’amélioration des connaissances scientifiques (2). La publication de l’essai clinique SPRINT fin 2015 a d’ailleurs donné du grain à moudre à ceux qui souhaitent voir adopter des objectifs de PA plus stricts (<120/80 mmHg) par rapport à la cible standard (<140/90 mmHg) (5). A l’analyse des données SPRINT actuellement publiées et que nous évoquerons à la fin de cet article, il nous semble prématuré de valider cette proposition dans des recommandations officielles (7,8), même si d’autres ont déjà pris l’initiative de le faire (9).

HYPERTENSION ET MALADIE RÉNALE CHRONIQUE

En Belgique, sur base des données « 2007 » du groupement des néphrologues francophones de Belgique (GNFB), 250.000 à 500.000 personnes étaient atteintes d’une maladie rénale chronique (MRC), avec comme étiologies principales le diabète et l’HTA (10). Il est donc logique de s’intéresser au bon contrôle de la PA chez ce type de patients. En traitant l’HTA d’un patient porteur d’une MRC, le but recherché est double : ralentir le déclin de la fonction rénale d’une part, et prévenir la survenue d’évènements CV chez ces patients à haut risque d’autre part (11).

CIBLES TENSIONNELLES CHEZ LE PATIENT AVEC MRC

Plusieurs sociétés savantes ont proposé des recommandations concernant les cibles tensionnelles adaptées au groupe des patients hypertendus avec atteinte rénale chronique. Sans nous attarder sur les directives américaines (2014) et canadiennes (2016), nous présentons dans la table 2 les directives européennes et britanniques en la matière, plus proches de notre pratique quotidienne (valeurs au cabinet de consultation) (12). Afin d’argumenter ces valeurs cibles, nous développerons les données des études cliniques de référence dans les paragraphes 5 (patient non diabétique) et 6 (patient diabétique) de cet article.

HYPERTENSION ET MALADIE RÉNALE CHRONIQUE NON DIABÉTIQUE

Pour évaluer le degré d’évidence des cibles tensionnelles chez le patient avec MRC non diabétique, la méta-analyse la plus récente (2011) avait revu de manière exhaustive les banques de données « Cochrane » et «Medline». Sur plusieurs milliers de publications initialement retenues, seuls 8 articles concernant 3 essais cliniques randomisés contrôlés étaient jugés de haute qualité statistique : l’étude MDRD, l’étude AASK et l’étude REIN-2, soit 2272 patients au total (13).

Dans les années 90, l’étude MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) comparait, outre le volet diététique de l’analyse, des objectifs tensionnels standards ou plus sévères de PA moyenne chez 840 insuffisants rénaux chronique modérés à sévères (25 à 55 ml de clearance), en majorité non diabétiques (97%), afin d’observer l’effet de cette mesure sur la progression de la néphropathie, le risque d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou de décès durant les deux années de suivi. Pour l’ensemble de la cohorte, le contrôle tensionnel plus intensif n’aboutissait pas à de meilleurs résultats sur les différents points évalués (13,14).

Par contre, dans le sous-groupe des patients présentant une protéinurie de 24 heures élevée, particulièrement si elle atteignait un débit supérieur au gramme, un réel bénéfice du contrôle tensionnel intensif a été documenté, tant dans l’étude MDRD princeps (1989-1993) que durant la période de suivi (1993-2000). Ceci a été confirmé par une méta-analyse publiée en 2003 : lorsque la protéinurie journalière est > 1 gramme, des valeurs cibles de pression artérielle systolique (PAS) entre 120 et 129 mmHg ralentissent la progression de la MRC par rapport à une cible plus conventionnelle de PAS < 140 mmHg. Par contre, le risque de progression de la MRC reste tout à fait similaire chez les patients macroprotéinuriques lorsque l’on compare les résultats du contrôle tensionnel strict (<130 mmHg) à un abaissement tensionnel encore plus drastique (<120 mmHg), sans bénéfice « rénal » additionnel (14). Ceci ne répond bien entendu pas à la question d’un éventuel bénéfice CV supplémentaire à ce niveau d’abaissement tensionnel (5).

Publiée en 2002, l’étude AASK (African-American Study on Kidney Disease) s’intéressait à l’évolution de la néphropathie hypertensive chez le sujet afro-américain (1094 patients) en fonction de l’abaissement tensionnel obtenu, qu’il soit conventionnel (<140/90 mmHg) ou plus agressif (<130/80 mmHg). Pour chacun des groupes, la PA moyenne était respectivement de 141/85 mmHg vs 128/78 mmHg à la fin de l’étude. Dans cette cohorte, le débit de filtration glomérulaire (DFG) variait de 65 à 20 ml/min. Rappelons que ce type de néphropathie secondaire à l’HTA (néphroangiosclérose) est généralement peu protéinurique (environ 600 mg/24 h en moyenne dans l’étude). Avec AASK, les données de l’étude MDRD seront confortées : aucune différence significative ne sera démontrée entre les deux groupes de patients concernant le déclin du DFG, la survenue d’une IRT ou d’un décès, à l’exception des patients avec une protéinurie supra-physiologique (≥ 300 mg/24 heures) qui gagnent à être traités plus strictement. Petit bémol à ce bénéfice obtenu, on notera la survenue d’effets secondaires plus fréquents dans le groupe traité intensivement (hypotension, syncope, troubles électrolytiques, insuffisance rénale aigüe) (15).

Dans l’étude REIN-2, sans entrer dans les détails, l’objectif était, par rapport à un bras contrôle, de traiter plus strictement une série de patients préalablement sous un inhibiteur de l’enzyme de conversion par l’adjonction, si nécessaire, d’un antagoniste calcique pour atteindre un objectif tensionnel plus bas et espérer ainsi augmenter la néphroprotection. Cette stratégie n’apportera aucun bénéfice de réduction de la survenue d’une IRT après 36 mois de suivi (14).

Que retenir en cas de MRC non diabétique ?

Trois essais « phares » (MDRD, AASK, REIN-2) n’ont pas démontré de bénéfice d’un traitement “intensif” de la pression artérielle en termes de (i) réduction des évènements CV ; (ii) ralentissement de la progression vers l’IRT ; (iii) diminution de la mortalité (12,13,14). Dans les analyses de sous-groupes, les patients qui bénéficiaient le plus d’un abaissement tensionnel strict (<130/80 mmHg) avaient une protéinurie pathologique (> 300 mg/24 heures). On relevait par ailleurs plus d’évènements indésirables chez les patients traités intensivement (15).

HYPERTENSION ET MALADIE RÉNALE CHRONIQUE DIABÉTIQUE

Les recommandations actuelles du traitement de l’HTA chez le diabétique (table 1) découlent principalement d’études concernant des patients avec fonction rénale normale. On citera les essais cliniques HOT et UKPDS-38 publiés en 1998, ainsi que l’étude ADVANCE avec une réduction significative des évènements CV et décès (nous ne développerons pas leurs contenus) (14). La méta-analyse publiée en 2016 confirme la cible <140 mmHg de PAS proposées par le l’ESH (2,16).
Concernant plus précisément les cibles de PA chez l’insuffisant rénal chronique secondaire à une néphropathie diabétique, il est remarquable de constater que les données sont moins abondantes que pour la MRC non diabétique et qu’il n’y a pas spécifiquement d’étude contrôlée randomisée à ce sujet. Par extension, certains auteurs ont proposé que les objectifs de PA soient tout simplement les mêmes que ceux de la MRC non-diabétique, mais le raisonnement était assez fragile. On relèvera quand même deux analyses post-hoc dans la littérature : RENAAL et IDNT (12,13,14).

L’étude RENAAL publiée en 2001 dans le New England Journal of Medecine (NEJM) concernait des patients diabétiques de type 2 (n=1513) hypertendus traités avec une insuffisance rénale chronique légère à modérée (40 ml/min de DFG en moyenne). En première intention, l’étude avait pour objectif d’observer l’effet néphroprotecteur additionnel d’un sartan (versus placebo) ajouté à traitement antihypertenseur conventionnel pour l’époque. Dans l’analyse a posteriori effectuée deux ans plus tard, une PAS initialement élevée au début de l’étude sous traitement antihypertenseur « conventionnel » (140-159 mmHg) augmentait significativement (RR : 38%, p= 0.05) le risque de progression de la néphropathie ou de décès en comparaison avec le groupe de patients dont l’HTA était traitée plus strictement à l’état basal (< 130 mmHg) (17).

L’étude IDNT, publiée dans le même numéro du NEJM que RENAAL, s’intéressait à l’effet néphroprotecteur d’un autre antagoniste du récepteur de l’angiotensine 2, comparé à un bras « placebo » et un bras « antagoniste calcique » dans une population de 1715 patients avec diabète de type 2, HTA et MRC (DFG moyen de 45 ml). Dans l’analyse post-hoc effectuée en 2005, le risque de progression de la maladie rénale durant le suivi était le plus faible pour les patients atteignant l’objectif d’une PAS <134 mmHg, et augmentait progressivement en cas de PAS plus élevée (risque 2.2 fois plus élevé d’arriver à l’IRT ou de majorer le taux de créatinine d’un facteur 2 pour une PAS > 149 mmHg par rapport au groupe < 134 mmHg). Il est important de constater que les patients qui atteignaient des seuils de PAS encore plus bas voyaient leur risque de progression de la maladie rénale encore légèrement réduit, mais que le risque de décès de toutes causes repartait à la hausse (courbe en J) à des valeurs de PAS inférieures à 121 mmHg (18).

Bien qu’elle ne concerne que des diabétiques de type 2 à fonction rénale normale (4730 patients), il nous semble intéressant d’évoquer l’étude ACCORD-BP publiée en 2010 qui compare deux cibles tensionnelles différentes : PAS <140 mmHg dans le groupe « standard » et <120 mmHg dans le groupe « intensif » (4), concept qui sera repris dans d’autres études par la suite (e.a. SPRINT) (5). Durant la période de suivi (4.7 ans), aucune protection CV ou rénale additionnelle ne sera observée, à l’exception d’un léger bénéfice pour la prévention de l’AVC, au prix d’effets secondaires plus marqués (4). Pour trois raisons au moins, l’essai clinique ACCORD-BP a été discuté : (i) il aurait-été intéressant de tester un groupe « intensif » à un seuil <130 mmHg plutôt que <120 mmHg, les données manquants à ce niveau de PA chez le diabétique ; (ii) les groupes testés ont atteints des PAS moyennes de 119.3 mmHg et 133.5 mmHg respectivement, le groupe « contrôle » étant mieux contrôlé que le groupe « intensif » de HOT et UKDPS-38 pour ne citer qu’elles, ce qui complique l’analyse comparative des données ; (iii) l’étude manquait de puissance avec un taux d’évènements beaucoup plus faible qu’attendu qui a peut-être joué en défaveur d’un effet de la mesure intensive (14).

Que retenir en cas de MRC diabétique ?

Les objectifs tensionnels proposés dans la MRC diabétique (<140/90 voire 85 mmHg) découlent principalement d’essais cliniques effectués chez le diabétique sans insuffisance rénale, ou ont été influencés par les résultats des études chez les patients avec MRC non diabétique. L’essai ACCORD-BP est le plus récent, et il n’a pas réussi à démontrer, à l’exception d’un léger bénéfice pour l’AVC, de réel avantage d’un contrôle intensif de la PA chez le diabétique, avec la réserve d’un manque de puissance et de quelques faiblesses du « design » de l’étude. (4,12,13,14)

RIEN NE SERT DE COURIR… VERS DES CONCLUSIONS TROP HÂTIVES !

Comme dans la fable du lièvre et de la tortue de Jean de La Fontaine, pour atteindre avec nuance et précision un but, qu’il soit sportif ou médical, il vaudra mieux éviter la course déraisonnée et plutôt privilégier la sagesse d’une analyse de fond, qu’elle soit tactique ou scientifique. Se hâter lentement (« festina lente » en latin) (19) …

À l’opposé des études HOT, ACCORD-BP (sujets diabétiques) et SPS3 (accident vasculaire cérébral) en faveur d’un contrôle standard de la PA (<140/90 mmHg voire <140/85 mmHg chez les diabétiques), la publication prématurée et très médiatique de l’étude SPRINT en 2015 en faveur d’un contrôle intensif de la PAS (< 120 mmHg) a occasionné un certain emballement médiatique mais aussi de vives controverses au sein de la communauté médicale (20). Cette étude comportait 9331 patients dont 28% d’entre eux étaient atteints de MRC (sans avoir plus de détails actuellement) (5). Sur le plan statistique, si l’on compte 16 décès ou évènements CV majeurs évités pour 1000 patients traités durant 3 ¼, on relèvera aussi 23 patients sur 1000 présentant un évènement indésirable majeur durant la même période (voir infra).

Il est prématuré de modifier les objectifs tensionnels sur base de l’étude SPRINT, y compris chez l’insuffisant rénal chronique. A titre d’éclairage, nous rapportons ici quelques points faibles de cette étude : i) la méthode de mesure très particulière de la pression artérielle dans l’étude SPRINT, le patient étant seul dans la pièce (« unobserved » or « unattended ») avec son tensiomètre oscillométrique, ceci pouvant occasionner un abaissement tensionnel additionnel (de 16 à 20 mmHg) par rapport à la même technique effectuée en présence d’un observateur, qu’il soit médecin ou paramédical (7,20) ; ii) pour des patients inclus avec une PAS <130 mmHg à l’état basal, il y a vraisemblablement eu une intensification du traitement diurétique significative dans le groupe « <120 mmHg » et une possible réduction de la prise de cette classe thérapeutique dans le groupe « <140 mmHg ». Ceci explique probablement la différence de survenue d’évènements CV entre les deux groupes concernant principalement la décompensation cardiaque, et pas l’AVC ou l’infarctus du myocarde (8,20) ; iii) le groupe « intensif » présentait de manière non négligeable des effets secondaires sérieux liés à l’intensification du traitement (syncope, troubles électrolytiques, insuffisance rénale aigüe) (5,20).

CONCLUSIONS

Cet article écrit pour le Groupe de Réflexion consacré A la Prévention de l’Athérothrombose (GRAPA) a pour objectif de revoir les cibles tensionnelles chez le patient atteint de MRC (celles-ci sont résumées dans la table 2) et sert de support à l’une des présentations orales de la huitième journée scientifique du GRAPA (26 novembre 2016). Les recommandations HTA/MRC se basent sur des données issues d’essais cliniques déjà anciens, ainsi que des analyses post-hoc ou méta-analyses.

Dans la pratique quotidienne, l’abaissement tensionnel obtenu n’est pas toujours à la hauteur de nos ambitions (<140/90 ou <130/80 mmHg) chez l’insuffisant rénal chronique, que ce soit pour des raisons de compliance thérapeutique, de résistance de l’HTA, ou parce que l’âge ou le profil de comorbidités du patient ne nous y autorise pas. Un traitement précoce, une éducation du patient à sa maladie, et une thérapeutique la plus adaptée possible seront déjà les bienvenus, avec une réduction des valeurs de PA qui diminuera de toute manière le risque du patient de développer des maladies CV, même si, dans certains cas, l’objectif tensionnel n’a pu être atteint pour les raisons mentionnées plus haut (1).

RECOMMANDATIONS PRATIQUES

Une cible de PA < 140/90 mmHg reste d’application en cas de MRC, avec des objectifs plus stricts chez le patient diabétique (< 140/85 mmHg) ou macroprotéinurique (< 130/80 mmHg). Les objectifs tensionnels seront adaptés aux patients octogénaires, fragiles et incompliants pour éviter les complications iatrogènes du traitement et/ou favoriser l’adhérence thérapeutique. L’étude SPRINT propose d’abaisser la PA < 120/80 mmHg mais ces résultats doivent encore être analysés en détail avant d’influencer la pratique.

Remerciements

Le Docteur Jean-Philippe Lengelé remercie les Docteurs Anne Pittie et Yvette Botson pour leur lecture attentive du texte et leurs conseils toujours précieux au quotidien.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent pas de conflits d’intérêts.

Affiliations

(1) Service de Cardiologie, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique

(2) Service de Néphrologie, Grand Hôpital de Charleroi (GHdC), Gilly, Belgique

Correspondance

Dr. Jean-Philippe Lengelé, MD
Cliniques universitaires Saint-Luc -
Service de Cardiologie
Avenue Hippocrate, 10
BE 1200 Bruxelles, Belgium
Téléphone : +32-2-7642803 - Fax : +32-2-7648980
jean-philippe.lengele@uclouvain.be

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