Cortège de symptômes aspécifiques chez un patient traité par pembrolizumab

Introduction

Les immunothérapies de types inhibiteurs des points de contrôle immunitaires sont des nouvelles armes thérapeutiques contre le cancer, de plus en plus utilisées de nos jours.

Il existe différents types d’immunothérapies selon la cible qui est inhibée : les anti-CTLA4 (ipilimumab) plus anciens et donc plus étudiés, ainsi que les anti-PD1 (pembrolizumab, nivolumab) et les anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab et durmalumab), plus récents.

Les effets secondaires des immunothérapies peuvent toucher tous les organes, probablement suite à l’activation des lymphocytes T et à des ressemblances entre les antigènes du soi et les antigènes tumoraux ciblés par ces traitements (1). Elles peuvent induire un rash cutané, une hépatotoxicité, des diarrhées, des pneumonies interstitielles, des endocrinopathies…

Au niveau endocrinien, les affections les plus fréquentes sont l’hypophysite, les dysfonctions thyroïdiennes, le diabète de type 1 et l’insuffisance surrénalienne (2-4).

La chronologie d’apparition et de disparition de ceux-ci est assez constante et est représentée sur la figure 1, qui compare d’une part les anti-CTLA4 et d’autre part les anti-PD1 (5,6). Les effets secondaires apparaissent plus tardivement avec les anti-PD1 par rapport aux anti-CTLA4. De plus, la sévérité des effets secondaires (grades) est plus importante pour ces derniers que pour les autres immunothérapies (7). L’incidence des différentes atteintes est plus élevée pour les anti-CTLA4, excepté pour l’hépatotoxicité qui est plus fréquemment rencontrée avec les anti-PD1. Selon la figure 1, le premier organe touché est la peau, suivi du tube digestif et ensuite par le foie et le système endocrinien. Des monitorings de ces différentes fonctions sont nécessaires durant le traitement (8,9).

Par ailleurs, la survenue d’un effet secondaire immuno-médié lors d’un traitement par immunothérapie serait associée une meilleure réponse au traitement et un meilleur pronostic pour le patient, et ce particulièrement pour les complications cutanées et endocriniennes, comme le montre l’article de Das et Jonhson (1). Ce critère pourrait même être utilisé à l’avenir comme biomarqueur de la réponse au traitement. Cette observation est plus fortement associée aux anti-PD1/PD-L1 qu’aux anti-CTLA4.

Le fait que les réactions cutanées et endocriniennes sont plus souvent associées à un meilleur pronostic découle plus probablement de ressemblances entre des antigènes de ces organes et ceux de la tumeur plutôt que d’une association établie entre une immunothérapie et un organe particulier.

Par contre, il n’y a pas de relation établie entre la sévérité de l’atteinte d’organe et la réponse au traitement, de même qu’une survenue précoce d’effet secondaire immuno-médié ne procure pas un meilleur pronostic.

On ne sait pas cibler actuellement les patients plus à risque de présenter ces complications, si ce n’est que des antécédents de maladie auto-immune pourraient prédisposer au développement d’effets secondaires sur immunothérapie (4,8). Le sexe masculin et l’âge avancé sont des facteurs de risques probables (4,8).

Le cas que nous allons présenter rapporte un effet secondaire rare et potentiellement mortel du pembrolizumab.

Nous avons réalisé une revue de la littérature à la recherche de cas similaires rapportés avec la même médication et celle-ci s’est révélée assez limitée. Nous avons également pu revoir un autre cas d’hypophysite sur pembrolizumab.

Le but de cette publication est de pointer les symptômes devant attirer notre attention chez des patients traités par immunothérapie afin d’accélérer la prise en charge. De plus, nous allons discuter de l’application des grades de sévérité des effets secondaires selon le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (7,8) aux endocrinopathies, du traitement de la crise, ainsi que du type de surveillance préconisée avec ce type de traitement.

Cas clinique

Il s’agit d’un patient de 72 ans, ancien tabagique ayant comme antécédent une BPCO Gold 3. On lui diagnostique un adénocarcinome pulmonaire lobaire inférieur droit de stade clinique IIIB en avril 2018, traité par chimiothérapie néoadjuvante (carboplatine et vinorelbine) puis lobectomie inférieure droite, résection en coin d’un nodule du lobe supérieur droit et curage ganglionnaire, concluant à un stade pathologique yIIIA, suivi de chimiothérapie adjuvante (carboplatine et vinorlebine). Une rechute tumorale est mise en évidence en juin 2019, avec expression de PD-L1 dans 90% des cellules tumorales, et une immunothérapie par pembrolizumab est débutée en juillet 2019 en première ligne de traitement systémique de la maladie devenue de stade clinique IVA.

En décembre 2019, le patient se présente avec une dégradation de l’état général depuis trois semaines alors qu’il allait recevoir sa huitième cure de pembrolizumab (à 21 semaines de l’initiation du traitement). Il se plaint de nausées, d’asthénie et d’inappétence avec amaigrissement (- 1,7 kg).

Il rapporte également des céphalées occasionnelles mais pas de trouble de la vision.

L’examen clinique est strictement normal avec une tension artérielle à 115/70 mmHg.

Face à ce tableau, un contrôle biologique complet et notamment de l’axe hypophysaire est réalisé (cortisol et ACTH à 8h, FSH, LH, testostérone, IGF-1, prolactine, TSH, T4 libre) afin d’exclure un effet secondaire touchant le système endocrinien. Cette biologie sanguine met en évidence une insuffisance corticotrope avec un cortisol à 1,11 µg/dL (nl > 10), un ACTH à 10.53 pg/mL (nl : 10 – 60) ainsi qu’une légère hyperprolactinémie à 22.7 µg/L (nl : 3.7 – 17.9) mais pas de troubles ioniques, le reste du bilan hormonal étant rassurant en particulier une T4 libre et un taux de testostérone (603 ng/dL) normaux.

Le diagnostic d’une insuffisance corticotrope est posé et du Solucortef 100 mg iv est immédiatement administré, relayé par la suite par de l’hydrocortisone initialement à raison de 20 mg le matin vers 8h et 10 mg en début d’après-midi vers 14h. L’immunothérapie est mise en pause le temps de la résolution des symptômes. L’amélioration clinique est remarquable dès l’administration de l’hydrocortisone.

La huitième cure de pembrolizumab est ainsi administrée fin décembre 2019, parallèlement à la poursuite de l’hydrocortisone, dont la dose est ramenée à 15 mg le matin et 5 mg en début d’après-midi mais devra être majorée en cas d’infection, d’intervention chirurgicale ou de stress majeur.

Une IRM hypophysaire réalisée à 2 mois a exclu de façon formelle une autre cause d’insuffisance corticotrope et un élargissement de l’hypophyse.

Huit mois plus tard, le patient reçoit sa 18ème cure de pembrolizumab et présente un bon état général. Il a bien répondu au traitement et est stable d’un point de vue oncologique, l’immunothérapie étant toujours en cours. Vu l’absence de récupération de la fonction corticotrope, le traitement de substitution par hydrocortisone à dose substitutive a été maintenu.

Il n’a pas présenté d’autres complications.

Discussion et conclusion

Face à des plaintes aspécifiques de type nausées et asthénie, fréquentes chez un patient en traitement pour un cancer métastatique, un contrôle de l’axe hypophysaire (cortisol et ACTH à 8h, FSH, LH, testostérone, IGF-1, prolactine, TSH, T4L) a été réalisé et a permis de mettre en évidence une insuffisance corticotrope sur hypophysite. L’amélioration rapide de la symptomatologie à l’initiation du traitement substitutif par hydrocortisone a permis de confirmer le diagnostic et de reprendre l’immunothérapie.

Une IRM a été pratiquée afin d’exclure une autre cause d’insuffisance corticotrope.

Huit case-reports similaires d’hypophysite sur pembrolizumab ont été rapportés avec suffisamment de détails dans la littérature pour permettre une analyse de la présentation clinique de cette pathologie. Ils sont repris dans le Tableau 1, tout comme un cas supplémentaire (le cas n°9) diagnostiqué récemment au CHU UCL Namur (Site Godinne). Dans tous les cas, les symptômes annonciateurs étaient aspécifiques.

Par analogie avec notre cas, on voit que l’atteinte corticotrope était constante et isolée dans sept cas sur neuf. Dans cinq cas sur neuf, l’atteinte a néanmoins été précédée ou suivie d’une hypothyroïdie primaire. L’IRM montrait dans deux cas une modification du rehaussement mais jamais d’élargissement de la glande. Le déficit s’est présenté au plus tôt lors du cinquième cycle d’immunothérapie. Nous avons trouvé deux cas où l’hypophysite s’est manifestée des mois après l’arrêt du traitement par pembrolizumab (10,11). Une corticothérapie de substitution a été immédiatement instaurée à chacun d’entre eux sans administration préalable de cortisone à dose supra-physiologique. Ce traitement a dû être maintenu chez tous les patients.

Si l’on compare à l’expérience du Massachussets General Hospital (12) qui porte sur la survenue d’hypophysite avec les différentes immunothérapies existantes et qui comprend 22 patients traités par anti-PD1, l’hypophysite est rarement rencontrée avec ce médicament (0,5%) contrairement à l’ipilimumab (13.6%), probablement à cause de l’expression de CTLA4 au niveau de l’hypophyse, ou lors de l’usage combiné de deux anticorps (CTLA4 et PD1/PDL1) (6.4%). L’hypophysite s’est déclarée relativement tôt après l’instauration de l’immunothérapie (18 semaines si l’on se base sur le commencement des symptômes). L’hypophysite apparaitra plus rapidement avec les CTLA4 car ils interviennent plus tôt dans la reconnaissance immunitaire (2), on rapporte neuf semaines (7-11) après le début de l’immunothérapie pour les anti-CTLA4, 26 semaines (18-44) pour les anti-PD1 et 13 semaines (7-18) pour les associations anti-CTLA4/anti-PDL1. L’âge de survenue moyen était de 61,5 ans dans cette série où il y avait 12 hommes pour 10 femmes. U

ne hyponatrémie a été retrouvée chez la moitié d’entre eux, les symptômes principaux au diagnostic étant la fatigue, les nausées, les myalgies/arthralgies. L’IRM n’a montré un élargissement de la glande que dans cinq cas sur 18.

La fonction corticotrope était la fonction hypophysaire la plus fréquemment touchée, avec une atteinte isolée dans 82% des cas. On n’a pas retrouvé de déficit en hormone de croissance ni de diabète insipide. Une élévation de la prolactine a été observée dans certains cas. La plupart du temps, une corticothérapie à dose supraphysiologique n’était pas nécessaire et une hormonothérapie de substitution était suffisante.

Les fonctions gonadotropes et thyreotropes peuvent être récupérées à distance mais la plupart du temps la fonction corticotrope est perdue (2,13). Nous n’avons à l’heure actuelle aucun moyen de prédire la récupération éventuelle des fonctions hypophysaires.

La Société Française d’Endocrinologie (9) apporte une nuance quant à l’application des CTCAE (7) en cas d’endocrinopathie étant donné que les grades sont peu distinguables en pratique et qu’ils entrainent des traitements considérablement différents. Elle recommande plutôt d’instaurer une hormonothérapie de remplacement et de n’administrer des corticoïdes à dose supra-physiologique qu’aux atteintes sévères présentant des symptômes tumoraux tels que céphalées et amputation du champ visuel. L’immunothérapie peut être maintenue sauf en cas d’atteinte sévère. Cette même association recommande le dépistage systématique des endocrinopathies par un dosage de la glycémie, de la TSH, de la T4L, du cortisol à 8h et de la testostérone à chaque cure durant les six premiers mois puis une cure sur deux les six mois suivants, ainsi que lors de manifestation de symptômes évocateurs (14). Cette manière de faire est encore peu rencontrée en pratique et n’est pas réalisée au CHU UCL Namur (Site Godinne) en routine.

De plus, il semble illogique de prévoir un suivi plus rapproché à l’initiation du traitement alors que les manifestations d’insuffisance hypophysaire ne prennent place que relativement tard après l’instauration du traitement et que, de plus, cette durée varie d’un agent à l’autre. Ne serait-il pas plus judicieux de débuter le suivi biologique à partir de 15 semaines de traitement (ou le cinquième cycle) pour le pembrolizumab étant donné qu’aucun cas n’a été décelé plus tôt et sept semaines pour l’ipilimumab et les thérapies combinées ?

Pour conclure, l’hypophysite est un effet secondaire rare du pembrolizumab qu’il est primordial de dépister étant donné l’omniprésence de l’insuffisance corticotrope dont les conséquences sont potentiellement fatales. L’insuffisance corticotrope est une pathologie insidieuse, les symptômes sont aspécifiques. Ils peuvent être confondus avec ceux liés à l’évolution de la pathologie néoplasique métastatique et entrainer un diagnostic tardif avec des conséquences désastreuses. Il faut rester attentif aux symptômes aspécifiques tels que nausées, l’asthénie, la faiblesse musculaire, les céphalées, mais aussi à l’hypotension artérielle, l’hypoglycémie, l’hyponatrémie… Les symptômes tumoraux sont moins fréquents et rarement à l’avant plan.

Une biologie comprenant les différents dosages hormonaux et en particulier une cortisolémie à 08h du matin devra être réalisée avant l’instauration de l’immunothérapie et lorsqu’une atteinte endocrinienne est suspectée. Mais ne serait-il pas plus judicieux de pratiquer un dépistage systématique d’une insuffisance hypophysaire en réalisant des bilans endocriniens en cours de traitement comme le recommande la Société Française d’Endocrinologie plutôt que d’attendre que celle-ci se présente et risquer de ne pas la reconnaître ? Le moment d’instauration de la surveillance devrait tenir compte du délai d’apparition de l’hypopituitarisme en fonction du type d’immunothérapie.

Notons que la survenue d’un effet secondaire immuno-médié serait associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie et à un meilleur pronostic, et ce principalement pour les localisations cutanées et endocriniennes.

RECOMMANDATIONS PRATIQUES

Ne pas banaliser les symptômes aspécifiques tels que l’asthénie, les nausées et les céphalées chez des patients traités par immunothérapie.

Face à une hypophysite potentielle sous traitement par pembrolizumab, effectuer un bilan endocrinien en urgence comprenant cortisol (idéalement à 08h), ACTH, T4 libre et TSH avant d’administrer la corticothérapie substitutive.

L’immunothérapie peut être maintenue dans la plupart des cas, excepté lorsque l’hypophysite est accompagnée de symptômes tumoraux.

Affiliations

1. UCLouvain, Assistante en médecine interne, centre hospitalier EpiCURA
2. Service de Pneumologie, CHU UCL Namur et Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), Pôle Pneumologie, ORL et Dermatologie (PNEU), Bruxelles.
3. Service d’Endocrinologie et Diabétologie, CHU UCL Namur Site Godinne, Yvoir

Correspondance

Pr. Etienne Delgrange
CHU UCL Namur Site Godinne
Service d’Endocrinologie et Diabétologie
B-5530 Yvoir
etienne.delgrange@uclouvain.be

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