Degludec (Tresiba®): un nouvel analogue d’insuline basale à action ultra-longue

Introduction

L’introduction d’analogues de l’insuline à action prolongée (glargine, detemir) a représenté une avancée majeure par rapport à l’insuline NPH dans le traitement du diabète. Ils sont depuis devenus la référence des insulines basales dans le traitement du diabète. L’insuline degludec (IDeg ; Tresiba®) est un nouvel analogue d’’insuline basale à action ultra-longue, destiné aux patients souffrant de diabète de type 1 (DT1) ou de type 2 (DT2) (1). La structure de l’IDeg comporte un acide hexadécanedioïque attaché à une lysine (en position B29 de l’analogue), conférant à la molécule la propriété de former des multi-hexamères linéaires après injection sous-cutanée, avec formation de dépôts filamenteux multimériques à partir desquels les monomères d’insuline sont progressivement libérés, à une des extrémités des filaments, vers la circulation sanguine (1).

Ce mécanisme de résorption distale entraîne un profil d’action étale très prolongé de l’IDeg, avec une demi-vie de 25,4 heures (contre 12,5 heures pour la glargine 100 U/ml (IGlar-U100 ; Lantus®), permettant d’obtenir un niveau circulant et un effet de l’insuline stables et monotones jusqu’à 42 h après injection sous-cutanée, et ce sans pic sanguin d’insuline (1). Ces propriétés ont été démontrées au cours de clamps, montrant un effet hypoglycémiant similaire au cours des 12 premières et 12 dernières heures d’exposition, tandis que l’effet de l’IGlar-U100 dominait pendant 12-18 heures suivant l’injection (2), et celui de la glargine 300 U/ml (IGlar-U300 ; Toujeo®) dans les 6-12 premières (35 %) et les 18-24 dernières heures (28 %) après l’injection (3).

IDeg se caractérise par une variabilité de l’effet hypoglycémiant moindre que les comparateurs. Dans le DT1, Heise et al. ont montré un coefficient de variation intra-sujets plus faible avec IDeg que IGlar-U100 lors de clamps (20 % vs. 82 %, p<0,001) (2), ainsi que des variations (intra)quotidiennes plus faibles (2, 4, 5). Par rapport à IGlar-U300, la variabilité quotidienne était nettement réduite sous IDeg (3, 4), et des doses plus élevées d’IGlar-U300 étaient nécessaires pour atteindre un même niveau glycémique (3). Des résultats contradictoires ont été rapportés dans le DT1, où l’IGlar-U300 était associée à une variabilité glycémique moindre qu’IDeg à la dose de 0,4 U/kg/jour, pour aucune différence à 0,6 U/kg/jour (6). Les particularités pharmacocinétiques d’IDeg sont maintenues dans l’insuffisance hépatique ou rénale (7, 8), chez les personnes âgées, et les enfants (9, 10).

Hba_1c et glycémie à jeun - DT1

Le contrôle global de la glycémie (HbA1c, glycémie à jeun (GAJ)) avec IDeg a été comparé à IGlar-U100 dans 7 essais cliniques randomisés, ouverts, contrôlés avec schéma de titration forcée (11). Dans l’étude BEGIN Basal-Bolus Type 1, les réductions d’HbA1c étaient identiques à ٥٢ semaines de suivi sous IDeg ou IGlar-U100 à dose unique quotidienne. Les pourcentages de patients à la cible glycémique (HbA1c <7.0%) en fin d’étude étaient également comparables avec les deux insulines (40 et 43 %, respectivement sous IDeg et IGlar-U100) (12). Des résultats similaires ont été rapportés dans BEGIN Flex T1, où le moment d’injection de l’IDeg variait de 8 à 40 heures entre les doses. Dans cette étude, la GAJ était légèrement plus basse dans le groupe IDeg (-19.3 mg/dl, p=0.005, Tableau 1) (13). L’étude SWITCH 1 était une étude en double aveugle, treat-to-target, avec schéma de titration forcée, dont l’objectif primaire concernait la réduction des hypoglycémies. Cette étude incluait des DT1 à risque élevé d’hypoglycémie, randomisés pour recevoir IDeg 1x/j pendant 32 semaines, relayée par IGlar-U100 pendant 32 semaines, ou IGlar-U100 suivie par IDeg (14). Les différences d’HbA1c étaient comparables entre les deux groupes, avec une GAJ plus basse sous IDeg (-17 mg/dl, p<0,001, Tableau 1). Dans cette étude, comme dans BEGIN Basal-Bolus Type 1, des doses d’insuline statistiquement plus faibles ont été nécessaires sous IDeg (12, 14).

Dans une étude rétrospective en vie réelle (EU-TREAT), des réductions d’HbA1c et de GAJ étaient observées à 1 an chez des patients passés d’IGlar-U100 ou detemir (IDet ; Levemir®) vers IDeg (HbA1c : -0,22 %, p<0,001 et GAJ : -21,0 mg/dl, p<0,001) (15). Dans une étude comparant IDeg et IDet, un effet semblable sur l’HbA1c mais une réduction plus marquée de GAJ ont été observés sous IDeg (16). De la même manière, dans une population pédiatrique, Thalange et al. ont observé des taux d’HbA1c comparables, avec une GAJ inférieure sous IDeg vs. IDet (-29.2 mg/dl, p=0,0090) (9). Dans cette étude, la survenue d’hyperglycémie et de cétose était réduite sous IDeg (p=0.0066) (9).

Hba_1c et glycémie à jeun - DT2

Dans l’étude ouverte, avec schéma de titration forcée BEGIN Basal-Bolus Type 2, comparant IDeg et IGlar-U100, les réductions d’HbA1c étaient comparables après 52 semaines de suivi (17). Les pourcentages de patients à la cible glycémique en fin d’étude étaient également comparables sous ces 2 insulines (49% et 50% avec HbA1c <7,0%), sans différence de GAJ (17). Une baisse de GAJ a été observée dans l’étude BEGIN Once Long portant sur des patients insulino-naïfs (-7.7 mg/dl vs. IGlar-U100 (p=0,005)) (18). Par rapport à la sitagliptine, une différence entre les deux traitements de -0,43 % d’HbA1c (p<0,0001) et de -39,1 mg/dl de GAJ (p<0,0001) a été constatée en faveur d’IDeg (Tableau 2) (19). Dans SWITCH 2, à nouveau une étude treat-to-target le contrôle glycémique (HbA1c et GAJ) était comparable en fin d’étude, malgré des doses d’insuline inférieures sous IDeg qu’avec IGlar-U100 (20). Dans DEVOTE, étude d’évaluation de l’innocuité cardiovasculaire (CV) d’IDeg chez des patients à risque CV élevé, la glycémie moyenne était légèrement inférieure sous IDeg par rapport à IGlar-U100 à 2 ans de suivi (-7.2 mg/dl, p<0.001), sans différence d’HbA1c (21). Dans EU-TREAT, le passage à l’IDeg était associé à une réduction d’HbA1c (-0,52 %, p<0,001) et de GAJ (-26,42 mg/dl, p<0,001) à 1 an (15). Plus récemment, dans l’étude de non-infériorité BRIGHT, Rosentsock et al. n’ont pas retrouvé de différence notoire sur le contrôle glycémique entre IDeg et IGlar-U300 dans une population insulino-naïve (Tableau 2) (22). Des améliorations comparables du contrôle glycémique ont été démontrées dans la cohorte observationnelle DELIVER D+ chez des patients passant d’un analogue basal de première génération (IGlar-U100/IDet) à IDeg ou IGlar-U300 (23). D’un autre côté, dans l’étude en vie réelle CONFIRM, Tibaldi et al. ont retrouvé une plus grande réduction d’HbA1c sous IDeg que sous IGlar-U300 (-0.27 % entre les deux groupes, p=0.03), dans une population insulino-naïve (24).

Hypoglycémies - DT1

Dans BEGIN Basal-Bolus Type 1, les hypoglycémies nocturnes à 1 an étaient diminuées (-25%, p=0.021, Tableau 1) sous IDeg vs. IGlar-U100 (12). Les taux d’hypoglycémies confirmées (glycémie <56 mg/dl) ou d’hypoglycémies sévères étaient comparables. Dans BEGIN Flex T1, le risque d’hypoglycémie n’était pas influencé par la flexibilité du moment d’injection permise par la durée d’action prolongée d’IDeg (13). Dans SWITCH 1, le taux d’hypoglycémie symptomatique pour l’ensemble de l’étude était inférieur (-6%) sous IDeg. Les événements hypoglycémiques nocturnes étaient également inférieurs (-25%) sous IDeg, et moins de patients avaient présenté une hypoglycémie sévère (-26%) vs. IGlar-U100 (Tableau 1) (14). Ces résultats ont été confirmés dans EU-TREAT, avec une réduction des hypoglycémies globales, nocturnes et sévères, respectivement, de -21%, -52% et -83% (p<0.001) (15). Le risque d’hypoglycémie nocturne était réduit de 33% sous IDeg vs. IDet (16). Thalange et al. n’ont cependant pas observé une telle réduction pour IDeg vs. IDet dans une population pédiatrique (9).

Hypoglycémies - DT2

Dans BEGIN Basal-Bolus Type 2, le taux d’hypoglycémies confirmées total était réduit sous IDeg vs. IGlar-U100, ainsi que celui d’hypoglycémies nocturnes, avec un taux semblable de survenue d’hypoglycémies sévères (17). La flexibilité du moment d’injection n’influençait pas les événements hypoglycémiques entre les groupes (25). Dans SWITCH 2, le taux d’hypoglycémies symptomatiques total était réduit sous IDeg vs. IGlar-U100 (-23%), comme l’étaient celui des hypoglycémies nocturnes (-25%) et sévères (-51%) (20). Dans DEVOTE, un taux inférieur d’hypoglycémies sévères était observé sous IDeg vs. IGlar-U100 (21). Des résultats comparables en termes d’hypoglycémies ont été rapportés dans la « vie réelle » dans EU-TREAT (15). Dans BRIGHT, les événements hypoglycémiques étaient comparables sous IGlar-U300 et IDeg, avec cependant moins d’hypoglycémies totales (-23%) et nocturnes (-35%) sous IGlar-U300 vs. IDeg au cours de la titration de l’insuline basale (22) (Tableau 2). Le changement d’insuline d’IGlar-U100 ou IDet vers IDeg ou IGlar-U300, dans la cohorte DELIVER D+, était associé à une réduction comparable des évènements hypoglycémiques (23). Finalement, dans l’étude CONFIRM, un traitement par IDeg était associé à une plus grande réduction de la survenue d’hypoglycémies en comparaison avec l’IGlar-U300 (-30 %) (24).

Sécurité globale et cardiovasculaire

L’étude DEVOTE a évalué l’innocuité cardiovasculaire de l’IDeg dans une grande cohorte (n=7637) de patients DT2 à haut risque CV, randomisés pour recevoir IDeg ou IGlar-U100 (21). Après 2 ans, la survenue d’un composite d’événements CV majeurs (décès de causes CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident cérébro-vasculaire non fatal) était similaire dans les deux groupes. Cette innocuité CV a été retrouvée dans une méta-analyse (DT1 & DT2), avec aucune différence d’incidence événements CV ou de mortalité globale entre IDeg et IGlar-U100 (25). En outre, la survenue d’effets indésirables graves ne différait pas entre IDeg et les comparateurs pharmacologiques (25), avec notamment une incidence de néoplasies comparable entre IDeg et IGlar-U100 (21). Aucune différence entre IDeg et ses comparateurs n’a été signalée concernant des modifications pondérales dans le DT1 et le DT2 (12, 14, 15, 17, 20, 22, 25).

Qualité de vie

La qualité de vie (QdeV) a été analysée dans les études BEGIN, à l’aide du questionnaire abrégé SF-36 (12, 17). Les réponses, recensées sur l’échelle EuroQol-5D, ont montré que l’administration d’IDeg était associée à une amélioration de l’état de santé (26). Une étude japonaise a montré dans le DT2 que la transition d’une insuline basale IGlar-U100 ou IDet vers l’IDeg était associée à une amélioration de QdeV évaluée par questionnaire, portant principalement sur le stress mental ou l’anxiété liée au traitement (27). Rodbard et al. ont également observé une amélioration de QdeV après 2 ans de traitement par IDeg dans le DT2 (28).

Discussion

L’arrivée sur le marché belge de l’insuline à action ultra-longue degludec (Tresiba®) élargit de manière substantielle l’assortiment d’analogues insuliniques basaux destinés aux patients diabétiques. Les essais cliniques randomisés contrôlés ont démontré la non-infériorité d’IDeg en termes d’HbA1c par rapport à ses comparateurs, généralement IGlar-U100, dans le DT1 et le DT2, avec un pourcentage semblable de patients atteignant la cible glycémique. Les études d’observation suggèrent des taux d’HbA1c inférieurs sous IDeg qu’avec d’autres insulines basales. Concernant la GAJ, la plupart des études d’atteinte(s) de cible(s) glycémique(s) ont montré des valeurs légèrement plus basses sous IDeg vs. IGlar-U100 ou IDet, et ce dans le DT1 et le DT2.

Beaucoup de diabétiques insulino-traités n’atteignent pas les objectifs glycémiques, à cause notamment de la survenue d’hypoglycémies. L’utilisation d’IDeg, dans le cadre d’études randomisées ou observationnelles, a été systématiquement associée à une moindre survenue d’hypoglycémies nocturnes dans le DT1 et le DT2. Ceci est attribuable en 1ère hypothèse à la variabilité insulinique et glycémique moindre sous IDeg, tant nycthémérale qu’intra-journalière. Le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique d’IDeg sous-tend un ajustement à la fois sûr et optimisé de la dose d’insuline basale, pour viser une GAJ-cible. Certains essais cliniques ont montré moins d’événements hypoglycémiques globaux et sévères sous IDeg par rapport aux comparateurs. Une réduction globale du risque d’hypoglycémie est associée à une amélioration de la QdeV, et potentiellement à une prévention de morbidités vasculaires. Une série d’études ont mis en évidence une relation étroite entre les hypoglycémies (sévères) et l’incidence d’événements CV (29-31). Dans la continuité de ces observations, une sous-analyse de DEVOTE a montré un risque de mortalité de toutes causes doublé chez les patients ayant présenté des hypoglycémies graves au cours du suivi de l’étude (32). Des résultats comparables concernant le contrôle glycémique et les événements hypoglycémiques ont été rapportés pour le DT1 et le DT2 dans les essais cliniques EDITION, comparant IGlar-U300 et d’IGlar-U100 (33). Dans le DT2, une méta-analyse de Roussel et al. a montré des réductions similaires d’HbA1c et de GAJ avec IGlar-U300 et IGlar-U100 (34), alors qu’il y avait moins d’hypoglycémies globales et nocturnes sous IGlar-U300 (33,34).

L’étude BRIGHT a comparé directement IDeg et IGlar-U300 chez des DT2 naïfs pour l’insuline à l’inclusion (22). A 24 semaines, l’HbA1c s’est améliorée de façon similaire dans les deux groupes, démontrant la non-infériorité d’IGlar-U300 par rapport à l’IDeg (Tableau 2), avec une prévalence d’hypoglycémie comparable dans les deux groupes, à l’exception des hypoglycémies globales et nocturnes, moins fréquentes au cours de la phase de titration sous IGlar-U300 (22).

En termes pharmaco-économiques, une analyse coût-efficacité a montré que dans le DT1, la transition d’insuline basale en insuline IDeg était associée à une diminution du coût de santé global, par le biais notamment de la réduction d’hospitalisations pour hypoglycémies et de l’amélioration des QALY (années de vie ajustées à la QdeV) (35). Evans et al. ont confirmé que l’utilisation d’IDeg pourrait s’avérer rentable au plan pharmaco-économique dans le DT1, en particulier chez les patients sujets aux hypoglycémies nocturnes et/ou non ressenties (36). Des conclusions similaires ont été émises dans le DT2 traité par insuline basale, en particulier en cas d’hypoglycémies récidivantes (37).

En conclusion, I’insuline degludec (Tresiba®) représente un appoint important à l’arsenal thérapeutique actuel des insulines basales. L’IDeg s’est avérée non-inférieure à I’insuline Glar-U100 dans les essais randomisés en termes d’amélioration d’HbA1c. Les données disponibles montrent une réduction significative des hypoglycémies nocturnes, et une réduction potentielle des hypoglycémies sévères dans certaines études. Un risque ainsi réduit d’hypoglycémies (nocturnes) et l’obtention d’une meilleure GAJ sous IDeg représentent un bénéfice clinique de cet analogue par rapport aux comparateurs, permettant notamment une titration sécure de la dose d’insuline basale pour l’atteinte de la GAJ-cible. A ce jour, la comparaison entre IDeg et IGlar-U300 montre des effets globalement comparables dans le DT2. D’autres études, de comparaison directe et d’observation, en particulier dans le DT1, devraient corroborer les données positives actuellement disponibles.

EN PRATIQUE

- Tresiba® sera disponible sous 2 formes : (i) stylos pré-remplis de 3 mL (gradués par paliers de 2 U) à la concentration de 200 U de degludec/mL ; et (ii) cartouches de 3 mL, pour stylo-injecteurs ré-utilisables (gradués par 1 U/ml ou 0,5 U/ml) à la concentration de 100 U de degludec/mL.

- Une modification des conditions de remboursement de ces analogues d’insuline vers le « Chapitre 1 » est attendue pour l’été 2019, qui simplifiera la prescription de ces agents.

Conflit d'intérêt

M. Hermans a participé à des réunions d’experts pour Novo Nordisk et Sanofi et a été investigateur dans des études cliniques de Sanofi ; V.Preumont a participé à des réunions d’experts pour Novo Nordisk et Sanofi et a été investigateur dans des études cliniques de Novo Nordisk et Sanofi.

Affiliations

1 Cliniques universitaires Saint-Luc, Endocrinologie et Nutrition, B-1200 Bruxelles

Correspondance

Pr. Michel P. Hermans
Cliniques universitaires Saint-Luc
Endocrinologie et Nutrition
Avenue Hippocrate 10, B-1200 Bruxelles, Belgique

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