OBJECTIF
L’immunothérapie a révolutionné le traitement des mélanomes et permet à certains malades d’avoir des survies qui se comptent en années. Les anticorps monoclonaux anti-PD-1, le nivolumab et le pembrolizumab, augmentent la qualité de vie des patients en plus de leur survie globale. Ils constituent aujourd’hui la première ligne de traitement du mélanome métastatique. Cependant, seuls 40% des patients répondent aux anti-PD-1 en monothérapie. À l’ère de la médecine personnalisée, un enjeu important est d’identifier les patients qui tireront un bénéfice de ces traitements, par ailleurs responsables d’effets secondaires rares mais graves. Nous avons analysé différents marqueurs immunohistochimiques afin de distinguer les répondeurs et les non-répondeurs.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Parmi les 50 patients ayant reçu sur une période de deux ans (2014-2016) du pembrolizumab pour un mélanome métastatique, nous avons pu analyser la tumeur de 18 patients. Des immunomarquages ont été réalisés sur des prélèvements tumoraux métastatiques pré-traitement afin d’étudier l’interaction entre les cellules tumorales et le système immunitaire. Pour identifier les cellules tumorales, un marquage MELANA, TYR et GP100 a été réalisé. Pour caractériser les lymphocytes T, nous les avons marqués avec des anticorps anti- CD3 et anti-CD8. Nous avons également étudié l’expression de PD-L1, IDO1, la chaîne lourde des molécules HLA de classe I et la β2-microglobuline. Deux lecteurs indépendants ont évalué les immunomarquages. Pour évaluer l’expression de PD-L1, le MEL-score a été utilisé. Pour l’infiltration lymphocytaire T, nous avons évalué la présence et la localisation des lymphocytes T CD3+ CD8+.
RÉSULTATS
Nous avons mis en évidence que l’expression de PD-L1 (p=0,043), la présence d’un infiltrat lymphocytaire T (p=0,025) ainsi que la localisation de cet infiltrat à la périphérie des nodules tumoraux (p=0,025) étaient associées à une meilleure réponse au pembrolizumab. L’expression de PD-L1 et la présence de lymphocytes T sont également associées à une survie globale plus longue. La survie globale médiane était de 31,5 mois pour les patients ayant une métastase PD-L1 positive et riche en lymphocytes T alors qu’elle était de 4 mois pour les patients ayant une métastase pauvre en lymphocytes et de 7 mois pour les patients ayant une métastase PD-L1 négative. D’autre part, 50% des patients avaient une métastase avec une expression réduite ou indétectable de molécules HLA de classe I sur les cellules tumorales. Ces patients avaient une maladie progressive ou stable et aucun d’eux n’a présenté une réponse partielle ou complète.
DISCUSSION
Bien qu’une corrélation significative ait été mise en évidence entre certains marqueurs et la réponse aux anti-PD-1, aucun élément prédictif de réponse n’a été identifié dans notre série. Certains patients avec une tumeur sans infiltration lymphocytaire T et/ou PD-L1 négative ont présenté un bénéfice clinique après pembrolizumab. Avec un plus grand nombre de patients, nous pourrions peut-être démontrer que ces deux facteurs prédisent la réponse clinique. Des progrès techniques permettront de mener de nouvelles recherches pour mettre en évidence des facteurs prédictifs plus robustes. La perte d’expression HLA par les cellules tumorales est certainement un mécanisme de résistance aux anti-PD-1 et mérite un complément d’investigation.
AFFILIATIONS
1 Service de dermatologie, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique
2 Service d’oncologie médicale, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique
3 Institut de Duve, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique