Glioblastome de survie prolongée malgré des facteurs de mauvais pronostique

INTRODUCTION

Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive agressive la plus fréquente dans le cerveau adulte. La durée médiane de survie est de 15 mois, si elle est traitée avec au moins une résection quasi totale (RQC) et suivie du protocole Stupp (PS) (1). Avant l’introduction du PS, le taux de survie à long terme (LS, survie d’au moins trois ans) après résection du GBM n’était que de 2,2% (19).

Des études antérieures ont déjà suggéré que l’âge, le score de Karnofsky (KPS), la localisation de la tumeur et la qualité de la résection (QR) peuvent affecter la durée de survie (2-4). Une étude réalisée par le Professeur De Vleeschouwer (5) avait montré que les patients avec des facteurs de mauvais pronostique ne survivaient quasi jamais après une récidive. Nous avons analysé nos résultats par la suite parce que nous avions observé que quelques patients avec des facteurs de mauvais pronostique avaient survécu plus de 2 ans après des récidives.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

Cent vingt-sept patients ont été opérés d’un GBM dans notre service entre janvier 2003 et décembre 2011. 101 (79,6%) ont subi une résection chirurgicale guidée par neuro-navigation et, si la résection complète (RC) semblait possible et en fonction de l'expérience du neurochirurgien, nous avons réalisé une IRM peropératoire 3 Tesla (IRMio). Vingt-six patients (20,4%) ont eu une biopsie (Figure 1).

Tous les cas sont discutés lors d’une réunion multidisciplinaire avant la chirurgie. Les caractéristiques du patient et de la tumeur (l'âge, le KPS et la localisation) ont été analysées. Après la confirmation du diagnostic par l’anatomopathologiste, le dossier est à nouveau discuté en concertation multidisciplinaire afin de décider du meilleur traitement. Si le patient présente une récidive, le dossier est à nouveau discuté.

Nous avons réparti les patients dans quatre groupes selon une classification proposée par De Vleeschouwer [5]. Les caractéristiques qui permettent de définir les groupes sont les suivantes : l'âge (avec un seuil à 50 ans), la classification de l'OMS, le score de Karnofsky et le statut mental. Les classes III et IV comprennent les patients ayant le plus mauvais pronostique. Tous les patients étudiés par De Vleeschouwer ont eu au moins deux chirurgies pour un GBM et ont survécu 2 ans après la deuxième chirurgie.

Deux Anatomopathologistes différents ont examiné les prélèvements pour confirmer que chaque patient avec une survie prolongée avait effectivement un GBM. En outre, le KI67, la mutation P53, l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et la méthylation du promoteur du gène de la méthyl-guanine méthyltransférase (MGMT) ont été analysés. Le test de Fisher a été utilisé pour les analyses statistiques.

RÉSULTATS

Les caractéristiques des 100 patients opérés d’un GBM sont reprises dans le tableau 1. Dix-neuf patients (19%) ont survécu moins de six mois, 70 (70%) ont survécu entre six mois et trois ans et 11 (11%) ont présenté une LS. Le taux de survie à cinq ans était de 6% (Figure 2). Le ratio femmes / hommes était de 0,46 chez les patients ayant survécu moins de six mois, 0,7 chez les patients ayant survécu entre six mois et trois ans, 4,5 chez les patients ayant survécu au moins trois ans et 5 chez ceux ayant survécu cinq ans et plus. L’âge moyen était de 50 ans chez les patients LS et de 60 ans chez les patients n’ayant pas atteint la LS (Non-LS). Le KPS préopératoire moyen était supérieur à 80 pour les patients LS et inférieur à 80 pour les patients Non-LS. Dans le groupe LS, le taux de résection complète (RC) était de 63,6% (66,7% pour ceux qui ont survécu au moins cinq ans) et le taux RQC était de 27,3% (tableau 1).

Parmi les 12 patients ayant une LS, 11 patients ont été confirmés comme étant des GBMs par les deux anatomopathologistes. La tumeur était localisée en frontal dans 36,3%, dans le lobe temporal dans 27,2% ou dans le lobe pariétal dans 27,2% des cas. Le GBM était multilobaire chez 9% des patients. La localisation n’est pas associée à une longue survie (P = 0,3626). Nous avons réalisé une RC dans 63,6% des patients avec longue survie (A deux reprises l’exérèse a pu être complète en réalisant une IRMio). Huit patients (72,7%) ont eu une récidive en moyenne 27 mois après la première chirurgie. Une deuxième intervention chirurgicale a été réalisée chez six patients (54,4%), et un patient (9%) a eu une troisième intervention chirurgicale. Le protocole de Stupp n’a pas été réalisé ou était incomplet chez trois (27,2%) de nos 11 patients LS.

Le tableau 2 montre les détails pour les 11 patients LS. La durée de survie la plus longue est de 150 mois pour le patient n ° 1 qui avait un GBM dans le lobe frontal. Il a reçu une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) et aucune chimiothérapie. L’examen anatomopathologique a confirmé le diagnostic de GBM avec un Ki67 de 20% et une mutation IDH1. Au total, quatre patients du groupe LS sont toujours en vie à 50, 90, 115 et 150 mois après le diagnostic. Seulement deux des 11 patients LS ont montré une mutation IDH1, alors que le MGMT était méthylé chez 10 patients (90,9%).

DISCUSSION

La survie à trois ans a été choisie comme notre définition de base de LS pour comparer facilement nos résultats avec la plupart des données rapportées dans la littérature.

La résection chirurgicale est le premier traitement pour les GBM. D’autres études ont démontré l’importance d’obtenir une RC ou au moins une RQC pour les GBMs (2, 6, 7, 8). En 2006, nous avons développé dans notre institution une salle d’opération hybride avec la possibilité de réaliser une IRMio afin d’augmenter nos taux d’exérèse complète pour les patients atteints de gliomes et de métastases (9-13). En ce qui concerne le GBMs, nous avons rapporté une augmentation du taux de R QC/C de 8.9%, sans morbidité supplémentaire (6). Nous pouvons également confirmer que le taux R QC/C était associé à une augmentation de la survie (P = 0,1664). Suite à ces résultats, nous continuons à utiliser l'IRMio pour améliorer la QR chez les patients atteints de GBM. Dans la population de 100 patients avec un GBM réséqué, 90,9% des patients LS avaient un R QC/C alors que cela n’était atteint que dans 57,4% dans le groupe Non-LS (Figure 3). Chez les 11 patients LS, nous avons réalisé un IRMio dans cinq (45,5%) des procédures et avons augmenté la QR dans 2 cas.

Si l’on compte l’ensemble des 126 patients (biopsies incluses) pris en charge dans notre service pour un GBM, les taux de survie à 3 et 5 ans sont de 8,7% et 4,7%. Le pourcentage de patients avec LS de plus de 3 ans oscille entre 2,2 et 13,5% (1,8,14,15) et lorsque le cut-off de la LS est de 5 ans, le pourcentage fluctue entre 2 et 6% (4,16,17). Certaines différences sont probablement liées au taux de R QC/C et à l’utilisation du témozolomide. Scott, McLendon et Deb ont commencé leur recrutement avant le PS (8,16,17), mais dans les autres études la plupart des patients ont été traités avec le PS (11,12). (tableau 3)

Certaines études montrent un taux élevé de LS, par exemple l’étude de Deb et al. (16) et ses 13,5% de LS à trois ans. Cependant, dans cette étude, aucune révision des lames n’a été faite. Il pourrait donc y avoir, parmi ces patients, des patients avec une tumeur de grade inférieur, ce qui donne un biais de sélection. Mclendon et al. ont également souligné l’importance de confirmer l’histologie. En effet, ils ont rapporté que seulement 53,12% des patients LS avec un GBM enregistré comme tel dans le registre des tumeurs du Duke University Medical Center étaient vraiment des GBMs (17).

La littérature (14,18) montre que les LS sont souvent associées à un âge jeune, à un bon score KPS et au sexe féminin. Nous retrouvons également cela dans notre étude pour l’âge (P = 0,029) et pour le sexe féminin (P=0,0098). Un ou plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs situés sur le chromosome X pourraient en être la cause (19, 20).

En ce qui concerne les facteurs moléculaires contribuant à la LS (Tableau 2), seuls deux patients (18,1%) ont eu une mutation IDH1 (les deux patients sont toujours en vie). Millward et al. (14) ont rapporté un taux (5%) encore plus faible dans leur population. Sarmiento et al. ont rapporté un taux de 22,9%, plus proche du nôtre, mais sans impact significatif sur la progression de la survie (15). Inversement, le promoteur de MGMT méthylé, présent chez 90,9% de nos patients LS (Tableau 4), a déjà été rapporté comme facteur de pronostique positif par plusieurs auteurs (1,14,21, 22). Krex et al. (22) ont observé que 76% de leurs patients LS présentaient un promoteur MGMT méthylé, tandis que les patients LS de Millward et al. étaient méthylés mais avec une faible expression (22,2%) (14).

Six (54,5%) patients LS ont subi une deuxième intervention chirurgicale au cours du suivi. Deux étaient déjà LS au moment de la récurrence. Le fait que plus de 50% des patients du groupe LS aient eu plusieurs chirurgies montre l’importance potentielle de résections supplémentaires, comme le suggère régulièrement la littérature, mais cela est toujours controversé (23, 24).

Dans l’introduction, nous avons mentionné que dans l’étude réalisée par De Vleeschouwer et al. (5) il n’y avait pas de patients LS dans la classe IV et un seul dans la classe III. Après avoir analysé nos patients LS et leurs caractéristiques (Tableau 4), nous avons identifié huit patients appartenant à la classe III et aucun dans la classe IV. Trois patients de la classe III ont survécu au moins 24 mois après la deuxième intervention chirurgicale. Cela démontre que même les patients ayant un mauvais pronostique peuvent atteindre une LS (les caractéristiques des patients de la classe III sont visibles dans le tableau 5). Cette observation est probablement liée à notre taux élevé de R QC/C (90,9%).

CONCLUSION

Parmi les 100 patients qui ont eu une chirurgie d’exérèse d’un GBM, onze (11%) patients ont une LS. 90 % de ces patients avaient une R QC/C et un MGMT méthylé. Seulement 18% avaient une mutation IDH1. Ces résultats nous confortent dans l’importance de maximiser l’exérèse des GBMs. La présence de LS dans les sous-groupes de mauvais pronostique (classe de pronostique médiocre ou PS incomplète) donne de l’espoir à ces patients.

Références

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AFFILIATIONS

Université catholique de Louvain
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service de Neurochirurgie
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CORRESPONDANCE

Pr. Christian Raftopoulos

Christian.raftopoulos@uclouvain.be