L’EMPAGLIFLOZINE (JARDIANCE®), UN NOUVEL INHIBITEUR SGLT-2 DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2. POURQUOI ? COMMENT ? AVEC QUELS RÉSULTATS ?

M. Buysschaert

Le diabète de type 2 est une maladie qui évolue aujourd’hui sur un mode pandémique. Les données de l’International Diabetes Federation (IDF) l’illustrent sans équivoque : il y avait en 2013, dans le monde, 382 millions de sujets diabétiques ; ils seront en 2035 – les projections de l’IDF sont sans appel - près de 590 millions, soit environ 10 % de la population du globe. Le diabète de type 2 est donc devenu un problème dominant et universel de santé publique (1). Il l’est également par son « génie malin » à développer, progressivement mais inexorablement, un ensemble de complications chroniques micro – et macrovasculaires et/ou neurologiques en présence d’un contrôle glycémique, au jour le jour, insuffisant (2). Ce constat – qui fait le consensus – implique donc pour chaque patient une exigence d’optimisation glycémique, définie en termes d’hémoglobine glycatée (HbA1c) par une valeur (à individualiser) de l’ordre de 7.0 % (3). L’efficacité d’une telle approche a été largement démontrée (4). Cet objectif d’excellence n’est cependant actuellement atteint « sur le terrain » que chez moins de la moitié des personnes diabétiques, comme rapporté en 2012 par Esposito et al. (5). Nos résultats personnels sont d’ailleurs en phase avec cette observation puisque, dans une cohorte de diabétiques de type 2 suivis dans le Service, le taux moyen d’HbA1c, au cours des quatre à six dernières années de suivi, était de 7.9 % (6).

Ceci signifie indirectement qu’avec la palette des médicaments actuellement disponibles dans le traitement du diabète de type 2 - et leur stratégie d’utilisation - les cliniciens ne sont pas à même d’atteindre systématiquement les cibles d’HbA1c recommandées par les Sociétés savantes de diabétologie en Europe (EASD) et aux États-Unis (ADA) (3). L’adhérence thérapeutique générée par les effets secondaires éventuels de ces médicaments est aussi un obstacle potentiel qui contribue à ce « non-succès ». En corollaire, il y a dans le champ du diabète un « espace » ouvert pour des innovations thérapeutiques dont le mode d’action ciblerait un vice physiopathologique non maitrisé par les hypoglycémiants « conventionnels ». Dans ce cadre, les gliflozines viennent récemment d’enrichir notre arsenal thérapeutique. Au sein de cette nouvelle classe, on retrouve l’empagliflozine (Jardiance®), disponible en Belgique depuis juillet 2015.

Le but de cet article est d’une part de proposer un « état des lieux » de Jardiance® sur base d’une revue exhaustive de la littérature récente et, d’autre part, de situer ce médicament dans l’algorithme de traitement moderne d’un diabète de type 2.

Le rein exerce un rôle physiologique essentiel dans l’homéostasie glucidique. D’une part, il est à la fois producteur (au niveau du cortex) et consommateur (au niveau médullaire) de glucose. D’autre part, les tubules contournés proximaux ont la capacité de réabsorber le glucose sanguin filtré chaque jour par les glomérules (180 à 200 g). Ce mécanisme « d’épargne » permet ainsi à l’organisme de conserver le glucose en empêchant sa perte (« fuite ») urinaire. Le seuil rénal est défini par la capacité maximale de réabsorption tubulaire de glucose. Physiologiquement, il est de l’ordre de 180 à 200 mg/dl. Ceci signifie que tant que la glycémie plasmatique ne dépasse pas 180 à 200 mg/dl, le glucose filtré est intégralement réabsorbé – et la glycosurie négative. En revanche, si la glycémie dépasse 180 à 200 mg/dl, il y a « saturation » de cette capacité de réabsorption– et en conséquence glycosurie.

La réabsorption du glucose est effectuée par deux co-transporteurs spécifiques sodium-dépendants (SGLT pour Sodium-glucose co-transporter). Les transporteurs SGLT-2 sont présents dans la partie initiale des tubes contournés et responsables de 90 % de cette réabsorption. Les SGLT-1 sont des vecteurs de plus faible capacité localisés dans la partie plus distale des tubes contournés et responsables de la « récupération » des 10 % de glucose tubulaire résiduel (7).

En cas de diabète de type 2, il existe une surexpression tubulaire anormale des transporteurs SGLT-2 qui amène une absorption accrue de glucose – et donc une élévation du seuil rénal à environ 250 mg/dl. Cette anomalie physiopathologique contribue per se à l’hyperglycémie chronique du patient diabétique (8).

Les gliflozines sont une nouvelle classe de médications orales qui inhibent les transporteurs SGLT-2, et en conséquence, la réabsorption tubulaire du glucose (9). En d’autres termes, ils réduisent le seuil rénal et favorisent ainsi une excrétion accrue de glucose dans les urines (de l’ordre de 70 g/j) avec, en conséquence, une réduction de la glycémie plasmatique. Cet effet glucorétique est associé à une perte calorique d’environ 280 kcal/j (4 kcal par gramme de glucose « uriné »). Par leur mode d’action, les gliflozines provoquent également une natriurie qui diminue la charge hydrosodée de l’organisme (7).

Par rapport aux autres médicaments utilisés dans le traitement du diabétique de type 2, l’effet hypoglycémiant des SGLT-2 est donc directement fonction du taux de glucose sanguin et indépendant de la sécrétion et/ou de l’action de l’insuline. Ils sont donc actifs, par ce mécanisme original, à tous les stades d’évolution de la maladie.

Une méta-analyse d’études à court et moyen terme, publiée en 2013 par Vasilakou et al. (9) confirme, sous gliflozines, en monothérapie ou en thérapie combinée, une réduction globale de l’HbA1c de 0.66 % vs.le placebo et de 0.06 % vs. les comparateurs actifs ainsi qu’une perte pondérale d’environ 1.8 kg, et une diminution de la pression artérielle systolique (de l’ordre de 4.45 mmHg) et diastolique (de l’ordre de 1.75 mmHg) tant vs. le placebo que le comparateur actif.

Sur le plan cardiovasculaire, les données préliminaires évaluant le risque global d’événements sous gliflozines vs. le placebo sont rassurantes et suggèrent même une réduction de ce risque (7). Plusieurs études à long terme devraient prochainement confirmer cette sécurité cardiovasculaire qui parait rationnelle au vu des effets bénéfiques des gliflozines sur les facteurs de risque cardiovasculaires conventionnels. C’est le cas de l’essai Empa-Reg Outcome, qui a inclus plus de 7 000 diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, traités par empagliflozine (10). Les résultats de cette étude ont été présentés en septembre 2015 au Congrès de l'Association Européenne du Diabète. Ils démontrent une supériorité de l'empagliflozine par rapport au placebo en termes d'événements cardiovasculaires. Ces résultats, compte tenu de leur importance clinique - réduction statistique du risque cardiovasculaire - feront l'objet d'un article "à la Une" dans le prochain numéro de Louvain Médical.

L’empagliflozine est un inhibiteur sélectif puissant des SGLT-2. Elle est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales 1.5 heure après son administration orale. Sa demi-vie est de l’ordre de 12 heures. Son élimination est fécale et urinaire. Elle n’a aucune interaction pharmacocinétique significative avec d’autres antidiabétiques oraux et/ou des médicaments cardiovasculaires (11, 12).

Sur le plan glycémique, un ensemble d’études structurées randomisées et contrôlées a mis en relief une grande efficacité, à moyen et long terme, de l’empagliflozine administrée chez des diabétiques de type 2 seule ou combinée à d’autres médicaments hypoglycémiants. Ses effets sur l’HbA1c dans les principaux essais publiés à ce jour sont indiqués dans le tableau 1.

En monothérapie, l’empagliflozine aux doses de 10 et 25 mg/j amène, après 24 semaines de traitement, une réduction significative de l’HbA1c, respectivement de 0.74 et de 0.85 %, par rapport au placebo. De plus, dans un sous-groupe de sujets diabétiques mal équilibrés, elle est plus efficace en termes de diminution de l’HbA1c que la sitagliptine (Januvia®) (tableau 1a) (13).

En bithérapie, Häring et al. démontrent également après 24 semaines de suivi une plus grande efficacité de l’empagliflozine (10 et 25 mg/j) associée à la metformine par rapport à un placebo (14). Il est intéressant de mentionner que l’extension temporelle de ces deux études a permis de retrouver le même bénéfice glycémique après 78 semaines de traitement (15). Quant à Ridderstrale et al., ils ont aussi montré, après deux années de suivi, qu’une bithérapie (metformine – empagliflozine 25 mg) était supérieure en termes de contrôle glycémique à celle combinant la metformine au glimépiride (Amarylle®), à la dose de 1 à 4 mg/j (16).

En trithérapie, l’empagliflozine en ajout à l’association metformine et sulfamides hypoglycémiants réduisait également davantage l’HbA1c que le placebo (17). Par ailleurs, un travail récent publié en février 2015 montrait la supériorité d’une trithérapie associant la metformine, la linagliptine (Trajenta®) et l’empagliflozine par rapport à l’administration de ces médicaments en mono – ou bithérapie (18).

Le tableau 1b met aussi en évidence chez des diabétiques de type 2 obèses « l’intérêt glycémique » d’une association d’empagliflozine à une insuline basale (19) ou basale-prandiale (20). Dans le cadre d’un traitement basal-prandial, l’étude de Rosenstock montrait, qu’après 52 semaines de traitement, le pourcentage des sujets diabétiques ayant atteint une HbA1c inférieure à 7.0 % était de 31 et 42 %, respectivement avec 10 et 25 mg d’empagliflozine vs.21 % sous placebo (p<0.01) (20). Dans ces deux essais (insuline + empagliflozine vs. placebo), les doses d’insuline quotidiennes (qui pouvaient être ajustées pendant certains segments de l’étude) étaient significativement diminuées sous gliflozines vs. le placebo. La fréquence des hypoglycémies n’était pas augmentée après 52 semaines sous empagliflozine, malgré l’amélioration de l’HbA1c.

L’ensemble de ces études montrait également de manière systématique une diminution significative des glycémies à jeun et/ou nycthémérale sous Jardiance® par rapport au placebo.

En parallèle, une perte pondérale significative, de l’ordre de 2.0 à 2.5 kg, a été objectivée par tous les auteurs sous empagliflozine par rapport au placebo et aux comparateurs actifs (sitagliptine, glimépiride), comme indiqué dans le tableau 1a. L’ajout d’empagliflozine à l’insulinothérapie basale ou basale-prandiale a également permis une perte de poids du même ordre après une année de traitement (par rapport à un gain pondéral de 0.34 à 0.70 kg sous placebo) (Tableau 1b).

Enfin, toutes les études, comme également indiqué dans le tableau 1a et b, ont mis en évidence sous Jardiance® une diminution des tensions artérielles systolique et diastolique vs. le placebo ou les comparateurs actifs. Ces observations sont d’ailleurs en phase avec le travail de Tikkanen et al. qui montraient après 12 semaines de traitement par empagliflozine une réduction significative de la pression artérielle monitorée pendant 24h par rapport au placebo : sous 10 mg et 25 mg, les tensions artérielles systoliques étaient réduites de 3.34 et 4.16 mmHg respectivement, et les tensions artérielles diastoliques de 1.36 et 1.72 mmHg (21).

Chez des patients diabétiques avec insuffisance rénale au stade 2 (eGFR ≥60<90 ml/min/1.73m2) ou au stade 3 (eGFR ≥30<60), l’administration d’empagliflozine pendant 24 semaines a également permis une réduction significative de l’HbA1c (stade 2 : - 0.52 et - 0.68 % aux doses de 10 et 25 mg/j; stade 3 : - 0.42 % pour une dose de 25mg) par rapport au placebo. Cette amélioration du contrôle glycémique était associée à une perte pondérale et à une diminution des pressions artérielles systolique et diastolique. À l’opposé, il n’y avait aucune réduction de l’HbA1c chez des patients diabétiques dont la filtration glomérulaire était inférieure à <30 ml/min/1.73 m2 (22).

Les effets secondaires principaux de l’empagliflozine sont ceux décrits pour les gliflozines en général. Il s’agit essentiellement d’infections urinaires et/ou génitales. Comme l’indique le tableau 2, les infections urinaires concernent essentiellement les femmes (de l’ordre de 10 à 15 % en moyenne). Elles ne surviennent que chez moins de 5% des sujets masculins. Quant aux infections mycotiques génitales, leur fréquence dans les différentes études se situent entre moins de 1 % et 10 % des patient(e)s. Ces infections, urinaires et génitales, sont très modérées et cèdent rapidement à un traitement conventionnel.

Les symptômes liés à la diurèse osmotique et/ou à la déplétion volémique n’ont été qu’exceptionnellement rapportés (<1%) sous Jardiance®. Par ailleurs, les hypoglycémies sont rares et attribuées à l’association aux sulfamides ou à l’insuline. Enfin, dans le champ lipidique, comme pour les autres gliflozines, une augmentation modeste des taux de HDL-cholestérol (13, 17) associée dans certains cas à une légère augmentation des valeurs de LDL-cholestérol de l’ordre de 0.15 mmol/l (14, 16) a été rapportée.

Comme indiqué dans les algorithmes thérapeutiques publiés par Inzucchi et al. (3), les gliflozines occupent aujourd’hui une place « à part entière » dans le traitement du diabète de type 2. Dans ce cadre, l’empagliflozine peut être introduite, sachant son mécanisme « rénal », à tous les stades d’évolution de la maladie et en association avec toutes les classes médicamenteuses hypoglycémiantes, y compris l’insuline, pour un effet thérapeutique « complémentaire » (13, 14, 23).

En Belgique, comme mentionné dans le tableau 3, la prescription de Jardiance® est autorisée en bithérapie chez des sujets diabétiques de type 2 en association avec la metformine, avec un sulfamide hypoglycémiant ou un glinide (s’il y avait intolérance à la metformine) ou avec la pioglitazone, si l’HbA1c est ≥ 7.0 et ≤ 9.0 %, à condition que la filtration glomérulaire soit supérieure à 60 ml/min/1.73m2.

Jardiance® peut également être prescrit en trithérapie, en association avec une combinaison (metformine et sulfamide (ou glinide) ou metformine et pioglitazone) dans les mêmes conditions glycémiques (HbA1c ≥ 7.0 ≤ 9.0 %) ou avec une insuline basale (NPH, glargine) associée à au moins un antidiabétique oral administré à la dose maximale (tableau 3). A priori, le traitement par Jardiance® est initié à la dose de 10 mg/jour. Elle peut être augmentée à une posologie de 25 mg en cas d’insuffisance de résultats.

La prolongation du traitement (après 230 jours) sera autorisée si l’HbA1c est devenue inférieure à 7.5 % ou a baissé d’au moins 0.5 % par rapport à la valeur de départ, à condition qu’il y ait aussi une perte pondérale.

Jardiance®, comme les autres gliflozines, doit être évitée chez des diabétiques traités par diurétiques de l’anse et/ou à risque important de déplétion volémique. La prudence s’impose donc chez les personnes âgées, en particulier au-delà de 75 ans. Il apparait également raisonnable de les éviter, en particulier chez les femmes, en cas d’antécédents d’infections urinaires et/ou génitales récurrentes.

En conclusion, quoi qu’il en soit, au vu de leurs effets antihyperglycémiques couplés à une perte pondérale et à une amélioration des chiffres de tension artérielle, les gliflozines trouvent leur place en 2015 dans la démarche moderne d’un traitement du diabète de type 2. Ceci est d’autant plus logique que les effets indésirables sont très limités. Ils apparaissent donc comme un progrès « rationnel » qui devrait permettre au sein de stratégies thérapeutiques plurielles, un meilleur contrôle glycémique – et, in fine, la prévention des complications chroniques.

L’optimisation glycémique (HbA1c≤7%) n’est obtenue que chez moins de la moitié des diabétiques de type 2. Le traitement doit donc encore être intensifié « sur le terrain ». L’empagliflozine (Jardiance®) est un glucorétique (SGLT-2 inhibiteur) dont l’action sur l’hyperglycémie (via le rein) est complémentaire à celle d’autres agents hypoglycémiants. Les résultats démontrent son efficacité en termes de contrôle glycémique et d’évolution pondérale et tensionnelle. Les gliflozines occupent aujourd’hui une place à part entière dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2.