Divers aspects de la prescription et de l’utilisation en pratique quotidienne des nouveaux anticoagulants oraux (NOACs - également appellés anticoagulants oraux directs ou DOACs) ont été évoqués lors de ce débat particulièrement fécond. Les avantages de ces molécules par rapport aux anticoagulants classiques, l’efficacité et la sécurité qu’ils offrent ont fait l’objet de discussions, de même que l’intérêt ou les limitations éventuelles de leur utilisation dans un certain nombre de situations particulières. Le professeur Agnelli, fort de son expertise incontestable en la matière, a tenté de répondre aux interrogations et de réagir aux réflexions des uns et des autres.
LE PROBLÈME DES « PATIENTS FRAGILES »
« Comment convaincre nos confrères, particulièrement en ce qui concerne la prescription des NOACs à des patients âgés ?», demande le Pr Serge Motte.
« Cela peut paraître surprenant, mais dans toutes les études dont nous disposons, les patients qui profitent le plus des NOACs sont précisément les personnes âgées1-2 », répond le Pr Agnelli. « Il y aura des études spécifiques avec des patients plus âgés, mais pour moi il n’y a absolument aucune raison de les exclure des bénéfices qu’apportent les NOACs. Et si vous hésitez, commencez les NOACs avec des patients «jeunes», faites-vous votre propre expérience et vous arriverez ensuite à en prescrire à de patients agés ! »
Qu’en est-il par ailleurs de ces autres patients fragiles, ceux qui ont une fonction rénale altérée, finalement pas très nombreux dans les grandes études cliniques d’enregistrement?
Pour le Pr Agnelli, les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée bénéficient aussi de la prescription des NOACs1,3,4. L’apixaban semble être une molécule de choix pour des patients fragiles, notamment ceux qui ont une fonction rénale altérée1,3. Pour lui, on choisira chez ceux-ci une molécule à deux prises par jour, « peut-être moins pratiques pour le patient, mais évitant davantage un pic dans la journée, ce qui est le facteur déterminant pour les saignements ». De plus, si la compliance semble plus facile avec une seule dose, sauter la seule dose quotidienne peut avoir potentiellement des conséquences cliniques plus graves qu’oublier une des deux doses dans la journée5.
Le Pr Jean-Claude Wautrecht fait remarquer qu’outre la question de l’âge, les praticiens soulèvent régulièrement l’objection de la différence entre les patients inclus dans des études cliniques et les « vrais » patients, ceux que l’on voit dans la pratique quotidienne. « Ces patients âgés souffrent souvent de comorbidités variées et sont de ce fait fréquemment polymédiqués. » A ce sujet, le Pr Agnelli pense qu’il ne faut pas exagérer les différences entre les patients inclus dans les études cliniques et ceux que l’on voit lors de ses consultations au cabinet ou à l’hôpital. Le Dr Cauchie confirme que le problème des interactions médicamenteuses est souvent difficile à gérer et qu’en Belgique, on a la chance de disposer par ailleurs de pharmaciens cliniciens qui peuvent aider le médecin à le résoudre. « Là encore il y a un net avantage pour les NOACs par rapport à la warfarine, car ces interactions sont moins nombreuses6-9, précise Agnelli. »
Pour éviter les doses élevées en début de traitement, le Dr Muriel Sprynger se demande si on ne pourrait pas commencer par une héparine de faible poids moléculaire et puis passer à un NOAC, chez des patients âgés et fragiles.
« Je ne vois pas pourquoi ce type de patients devraient être privés, même pendant un nombre limité de jours, du bénéfice d’un NOAC : une analyse de l’étude AMPLIFY à 7 jours10 montre que 2x10mg/jour d’apixaban offre la même efficacité que le traitement standard Héparine-AVK, sans augmenter les saignements, que du contraire », répond Giancarlo Agnelli. « Les études avec les NOACs ont choisi différentes approches : héparine suivie de NOAC ou NOAC en monothérapie d’emblée ; elles se sont toutes montrées efficaces11-16. Personnellement je préfère la simplicité de commencer immédiatement par une monothérapie NOAC ».
L’ANTICOAGULATION DANS LES SITUATIONS D’URGENCE
Le Pr Pierre Mols, en tant qu’urgentiste, considère qu'il serait important de disposer rapidement d'un antidote des molécules concernées en cas de nécessité. Il souligne le fait que les patients que l’on voit en urgence sont souvent des patients âgés prenant bien d’autres médicaments et ayant notamment une clearance de la créatinine réduite. S’ils ont par exemple une infection pulmonaire, cette clearance va encore diminuer et il y aura un déséquilibre important qui posera problème pour tous les médicaments qui leur sont prescrits. En médecine aiguë, cette question est importante.
Le Pr Agnelli acquiesce totalement sur ce point. Soulignant qu’il s’occupe lui-même également d’urgences, il pense qu’il faudrait élaborer une politique bien définie pour ces cas, sous forme de protocoles d’interventions : que faire si…. Il revient lui-même sur l’importance de l’antidote, car s’il y a moins d’hémorragies sous NOACs17 et pour certains un taux de mortalité réduit18-19 par rapport à la warfarine, le patient peut néanmoins présenter un saignement qui pose problème. Il faut donc être préparé à cette éventualité. « Dans le registre de mon hôpital, 32 patients se sont présentés avec un saignement majeur, pour 2 d’entre eux seulement j'aurais souhaité un antidote ; pour les autres, les moyens classiques comme les concentrés plasmatiques ou les facteurs recombinant étaient suffisants et nous avons comptabilisé moins de décès sous NOACs. »
Pierre Mols insiste également sur le fait qu’une TVP ou une EP, tout comme un mélaena, ne sont jamais que les « symptômes » d’un problème sous-jacent: même si ces nouvelles thérapeutiques semblent apporter beaucoup de facilité d’utilisation il ne faut jamais oublier ou négliger de maintenir un raisonnement clinique rigoureux pour en rechercher la cause, ce en quoi le Pr Agnelli est entièrement d’accord. Il estime que l’on peut renvoyer les patients chez eux pour y poursuivre leur traitement après une hospitalisation relativement courte à condition notamment de procéder à une stratification du risque correcte. Dans cet ordre d’idée, si tout le monde s’accorde pour reconnaître l’intérêt des séjours courts lorsque c’est possible - Et tout cela sera évidemment plus simple si le patient est sous NOAC - il semble que pour les populations socialement plus défavorisées, cela vaut sans doute la peine de maintenir une hospitalisation de 24 voire 48h, afin justement de compléter l’examen clinique et de demander l’avis gastro ou gynéco éventuellement nécessaire, sachant qu’une fois l’urgence réglée, le plus souvent le patient ne reviendra pas consulter…
Le Pr Wautrecht ajoute que l’on devrait peut-être réorganiser les soins et prévoir d’office de renvoyer le patient chez un spécialiste pour une évaluation/investigation complète un mois après l’intervention en urgence.
QUID DU MONITORING SOUS NOAC ?
Le Pr Agnelli est formel : « il faut vraiment faire la distinction entre monitoring et mesure ponctuelle. » Si pour les NOACs le monitoring n’est pas nécessaire, et c’est un des avantages qu’ils présentent, il y a bien sûr des situations où on a besoin d’une évaluation claire de l’activité anticoagulante, notamment les hémorragies importantes et les interventions chirurgicales urgentes.
Le Dr Cauchie précise que les mesures ne sont pas si difficiles à faire et qu’à Charleroi par exemple, les hôpitaux se sont organisés pour que 1 service d’urgence soit équipé pour les faire et réalise les évaluations pour 3 hôpitaux différents.
LA PRESCRIPTION DES NOACS CHEZ LES PATIENTS CANCÉREUX
Les accidents thromboemboliques surviennent plus fréquemment chez les patients cancéreux ; on évalue que dans 5 à 20% environ des cas de TVP ou d’embolie pulmonaire il y a effectivement un cancer. Jean-Claude Wautrecht rappelle que lorsqu’un patient cancéreux arrive à l’hôpital avec un accident thromboembolique, on lui administre, conformément aux guidelines, une héparine de faible poids moléculaire. Il demande au Pr Agnelli quelle est sa position en la matière.
Pour G. Agnelli, cela dépend du type de cas : « Si je dois prendre en charge un patient âgé souffrant d’un cancer du pancréas et qui a une espérance de vie de 3 à 4 mois, je lui donnerais effectivement une LMWH. Si je dois soigner une patiente de 45 ans, atteinte de cancer du sein et soucieuse de continuer à mener une vie normale et active, je n’aurais aucun problème à utiliser l’apixaban ou un autre NOAC. Je me baserais donc sur mon jugement clinique et me déciderais en fonction de la situation du patient, car , si ces molécules n'ont pas encore été testées chez les patients cancéreux6-9 , il n’y aucune recommandation interdisant d’utiliser les NOACs chez ces patients, même si la prudence est de mise en cas de cancer évolutif. »
Dans les études d’enregistrement des NOACs en TVP/PE il n’y avait guère plus de 3 à 8% de patients cancéreux et ces patients n’avaient pas de cancers à des stades avancés continue Mr Agnelli. « Or, nous savons que 20% des patients que nous traitons sont cancéreux », reconnait-il. C’est pour pallier au manque de preuves à ce sujet qu’il annonce la mise sur pied d’une vaste étude avec apixaban dans sept pays dont le nôtre. Malgré la carence actuelle de donnés extensives concernant les patients cancéreux sous NOACs, une sub-analyse de toutes les études de référence montre des résultats encourageant dans ce domaine, avec un bénéfice des NOACs chez ces patients20. « Et en cas de nécessité de biopsie chez ces patients - ajoute Mr Agnelli -, ce qui n’est pas rare, l’utilisation d’un NOAC représente un réel avantage car on peut l’arrêter 12 heures avant cet acte technique, effectuer l’examen et redémarrer le traitement immédiatement. Sous warfarine, au contraire, le processus est bien plus compliqué. »
MIEUX ADAPTER LES DOSES À LA SITUATION DU PATIENT ?
Au vu des résultats, le Pr Kristin Jochmans se demande si, rétrospectivement, il n'aurait pas été plus intéressant d'avoir choisi une dose initiale encore plus élevée ? Cela n'aurait-il pas permis d'obtenir, durant les premières semaines de traitement, un effet encore plus prononcé sur les récidives ?
Selon le Pr Agnelli, cette option pourrait en effet théoriquement se concevoir. C’est bien parce qu’on a conscience de l’augmentation des risques pendant les premiers jours/semaines que les études qui ont choisi de démarrer d’emblée en monothérapie NOAC ont choisi d'augmenter la dose pendant les 7 premiers jours pour l’apixaban et les 3 premières semaines pour le rivaroxaban ajoute-t-il. Et une analyse récemment publiée pour l’étude AMPLIFY montre qu’on n’a pas observé plus de récidives à 7 ou 21 jours avec l’apixaban et que la différence en termes de diminution des saignements se marque dès le 5ième jour10. Il évoque aussi qu’avec la warfarine, selon son expérience, les essais de diminution de doses ont constamment échoué.
En ce qui concerne l’adaptation éventuelle des doses, Gianfranco Agnelli insiste sur la différence importante entre l’anticoagulation en cas de fibrillation auriculaire et celle après un accident thromboembolique. En cas de FA, on peut adapter la dose d'apixaban en fonction de la situation des patients, alors qu’aucune étude ne permet de dire que l’on peut faire cela après un accident thromboembolique. « Il ne faut pas oublier que dans la FA on fait de la prévention, tandis qu’après un accident thromboembolique il s’agit d’un traitement. La dose de 2.5mg 2x/jour d’apixaban doit donc être réservée à la prévention secondaire, après 6 mois de traitement effectif »
LE CAS PARTICULIER DES PATIENTS JEUNES
Que faut-il faire lorsque l’on est confronté à des patients très jeunes, par exemple d’un âge entre 15 et 18 ans ?, demande un intervenant
« Dans ce cas je n’utiliserais pas un NOAC, car toutes les études ont exclu les patients de moins de 18 ans. Je le ferais certes un peu à contrecœur mais je déciderais de suivre les règles », répond le Pr Agnelli.
LE SYNDROME ANTI-PHOSPHOLIPIDE
Un cas particulier est celui du syndrome anti-phospholipide, évoqué par Muriel Sprynger. Le Pr Agnelli explique que le screening pour la thrombophilie n’a pas été fait dans toutes ces études, mais qu’on peut en évaluer la prévalence à quelque 5 à 7% : « Là encore j’utiliserais la warfarine, en attendant des données, aujourd’hui insuffisantes, au sujet des résultats dans le syndrome anti-phospholipide. Et ce même s’il s’avérera peut-être que les NOACs sont plus efficaces dans ce cas. »
LA SÉCURITÉ, UN ATOUT MAJEUR DES NOACS
La sécurité est un atout majeur en ce qui concerne les nouveaux anticoagulants oraux en comparaison des traitements classiques. Serge Motte, qui reconnait que les données concernant la sécurité sont convaincantes, se demande si on peut vraiment penser que le taux de saignement provoqués par 2.5 mg/jour d’apixaban est semblable à celui qu’on observerait sous placebo, comme illustré dans l’étude AMPLIFY EXTENSION21.
« Même si je ne puis garantir de façon absolue qu’il n’y a pas davantage de saignements sous apixaban que sous placebo, je suis absolument certain que s’il y en a plus, cette augmentation est tout à fait mineure », répond G. Agnelli.
« Et cette petite différence éventuelle pour le risque de saignement ne pèse pas bien lourd par rapport au bénéfice de ce traitement en termes de prévention en comparaison du placebo, et donc de l’absence de traitement. »
UN NOAC OUI, MAIS LEQUEL CHOISIR ?
Un participant pose la question de la préférence pour l’un des NOACs en cas thrombose veineuse profonde. Pour G. Agnelli, en cas de TVP proximale, le choix est à faire entre le rivaroxaban et l’apixaban. Il estime pour sa part que les données et les résultats de l’étude AMPLIFY11 (avec l’apixaban vs. la warfarine) sont plus convaincants que celles de l’étude EINSTEIN14 (avec le rivaroxaban vs. la warfarine). « Selon moi, même s'il n'existe pas d'étude de comparaison directe entre les NOACs, je pense que l’efficacité des molécules est assez superposable, mais que l’apixaban est supérieur en termes de saignement. Si je dois choisir entre les deux, je choisis donc l’apixaban », conclut Agnelli.
Les conditions de prescription et de remboursement
Giancarlo Agnelli explique qu'en Italie, il faut présenter un « plan thérapeutique », qui ouvre la possibilité aux spécialistes de prescrire les NOACs pour un an, à renouveler si nécessaire. Il fait par ailleurs remarquer qu’on ne sait pas vraiment à l’heure actuelle quelle est la durée totale optimale de traitement après un évènement thromboembolique.
En ce qui concerne la proportion de patients traités par AVK et NOACs respectivement, le Pr Agnelli explique que dans sa région, l’Ombrie, qui compte environ un million d’habitants, il y a à peu près 14 500 patients sous AVK et 10 000 sous NOAC. Par contre, pour ce qui est des nouvelles prescriptions on relève 85% de NOACs et 15% de warfarine…
LES NOACS, L’UNE DES AVANCÉES MAJEURES DE CES DERNIÈRES DÉCENNIES
Pour clôturer, le Pr Agnelli demande aux experts qui l’entourent quelles ont été selon eux les avancées les plus importantes dans le domaine de la médecine cardio-vasculaire depuis 30 ans ? La réponse unanime est la PCI (angioplastie), mais l’on hésite pour ce qui suit : les LMWH, les statines, les avancées en échographie notamment, l’arrivé des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, …
L’introduction des NOACs constitue-t-elle un tournant aussi important que celle des LMWH ?
L’expérience des uns et des autres n’est sans doute pas suffisante pour se prononcer de façon définitive en la matière, comme le fait remarquer Serge Motte, mais ce sera le cas si les données d’efficacité et de sécurité se confirment. L’utilisation des NOACs devra dans ce cas être considérée comme un progrès majeur, et, comme le recadre le prof Agnelli, « dans une large population, nous avons ce qu’il faut pour envisager un changement, même s’il ne faut pas s’évertuer à faire disparaitre la warfarine. »
Affiliation
Dr. Maurice Einhorn, Médecin journaliste
Les participants à la table ronde
Dr Philippe Cauchie, hématologie et oncologie médicale, CHU Charleroi
Pr Kristin Jochmans, biologie clinique, hématologie, UZ Brussel (VUB)
Pr Pierre Mols, médecine interne, urgences, CHU Saint-Pierre (ULB)
Pr Serge Motte, médecine vasculaire, Hôpital universitaire Erasme (ULB)
Dr Muriel Sprynger, cardiologie - médecine vasculaire (ULg)
Pr Jean-Claude Wautrecht, médecine vasculaire, Hôpital universitaire Erasme (ULB)
Références
6. Eliquis: EPAR – Product Information, EU. Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG. 15/04/2016. Available from: www.ema.europa.eu
7. Xarelto : EPAR – Product Information, EU. Bayer Pharma AG. 17/07/2015. Available from: www.ema.europa.eu
8. Pradaxa : EPAR – Product Information, EU. Boeh ringer Ingelheim International GmBH. 29/02/2016. Available from: www.ema.europa.eu
9. Lixiana : EPAR - Product Information, EU. Daiichi Sankyo Europe GmbH. 18/11/2015. Available from: www.ema.europa.eu.
12. Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-2352.
BMS/Pfizer organised and funded this meeting, including the writing of this article, but had no influence on the content 432BE16PR07532/160350FR