Les inhibiteurs des SGLT-2 dans la prise en charge du diabète de type 2

INTRODUCTION

Le diabète est une maladie grave qui évolue sur un mode épidémique. Les données de l’International Diabetes Federation (IDF) l’illustrent sans équivoque : il y avait en 2017, dans le monde, 425 millions de sujets diabétiques. S’y rajoutent près de 350 millions de personnes prédiabétiques. En 2045, – les projections de l’IDF sont sans appel – les diabétiques seront près de 630 millions, soit environ 10 % de la population du globe. La majorité de ces diabétiques sont de type 2 (non insulinodépendant). Cette forme de diabète est donc devenue aujourd’hui, par sa prévalence, un défi majeur et universel de santé publique (1). Elle l’est également par son « génie malin » à développer, comme dans le diabète de type 1, progressivement mais inexorablement en présence d’un mauvais contrôle glycémique au jour le jour, une palette de complications vasculaires et/ou neurologiques (2).

Cela étant, il est aujourd’hui reconnu que la macroangiopathie est la complication chronique dominante dans le diabète de type 2 (3-5). Les maladies cardiovasculaires, en particulier l’infarctus du myocarde, la décompensation cardiaque et l’accident vasculaire cérébral sont d’ailleurs les causes principales de mortalité, avec un risque global multiplié par un facteur d’au moins 2, par rapport aux sujets non-diabétiques. Ceci signifie, en termes comptables, une perte de 3 à 4 années de vie chez l’homme et la femme diabétique, pour « raisons cardiovasculaires » vs. des sujets non diabétiques. L’étiologie de la macroangiopathie diabétique est plurielle (6). En bref, les facteurs conventionnels de risque cardiovasculaire, très souvent présents en cas de diabète de type 2, comme l’obésité, l’hypertension, la dyslipidémie, l'insuffisance rénale et/ou le tabac aggravent les lésions faisant suite à l’hyperglycémie chronique per se. Dans ce contexte, il y aurait rationnellement en 2018 une place privilégiée pour un médicament qui, à son effet hypoglycémiant, rajouterait une « plus-value » cardiovasculaire grâce à un effet « collatéral » positif sur la maîtrise de ces facteurs de risque.

Dans ce cadre, le but de cet article est de revoir les principaux effets cliniques des SGLT-2 inhibiteurs (gliflozines) et d’identifier leur place actuelle dans l’algorithme thérapeutique du diabète de type 2.

SGLT-2 INHIBITEURS : MODE D’ACTION

Le rein exerce un rôle physiologique essentiel dans l’homéostasie glucidique. D’une part, il est à la fois producteur (au niveau du cortex) et consommateur (au niveau médullaire) de glucose. D’autre part, les tubules contournés proximaux ont la capacité de réabsorber le glucose sanguin filtré chaque jour par les glomérules (180 à 200 g). Cette réabsorption tubulaire du glucose est effectuée par deux co-transporteurs spécifiques sodium-dépendants (SGLT pour Sodium-Glucose Co-Transporter). Les transporteurs SGLT-2 sont présents dans la partie initiale des tubes contournés et responsables de 90 % de cette réabsorption. Les SGLT-1 sont des vecteurs de plus faible capacité localisés dans la partie plus distale des tubes contournés et responsables de la « récupération » des 10 % de glucose tubulaire résiduel (7).

Les gliflozines sont une classe de médications orales qui inhibent exclusivement ou principalement (pour la canagliflozine) les transporteurs SGLT-2, et en conséquence, la réabsorption tubulaire du glucose (3). En d’autres termes, ils réduisent le seuil rénal et favorisent ainsi une excrétion accrue de glucose dans les urines (de l’ordre de 70 g/j) avec, en conséquence, une réduction de la glycémie plasmatique. Cet effet « glucorétique » est associé à une perte calorique d’environ 280 kcal/j (4 kcal par gramme de glucose « uriné »). Par leur mode d’action, les gliflozines provoquent également une natriurèse qui diminue la charge hydrosodée de l’organisme (7).

Par rapport aux autres médicaments utilisés dans le traitement du diabétique de type 2, l’effet hypoglycémiant des SGLT-2 est donc indépendant de la sécrétion et/ou de l’action de l’insuline. Par leur effet glucorétique, ils sont donc actifs, grâce à ce mécanisme original, à tous les stades de la maladie.

SGLT-2 INHIBITEURS : EFFETS MÉTABOLIQUES

Les gliflozines amènent en parallèle d’une réduction de l’hémoglobine glycatée (HbA1c), une perte pondérale et une amélioration de la tension artérielle chez les patients diabétiques de type 2. Un ensemble d’études structurées le démontre avec conviction, tant en mono- ou bi/tri thérapie orale qu’en association avec l’insuline. La réduction de l’HbA1c observée dans ces essais est de 0.7 à 0.8%. Elle est couplée à une perte pondérale d’environ 2 à 3 kg et à une réduction de l’ordre de 3-5 mmHg de la tension artérielle systolique. Nous avons revu de manière exhaustive ces données cliniques pour la canagliflozine (Invokana®), l’empagliflozine [Jardiance®] et la dapagliflozine [Forxiga®]) dans plusieurs articles récents de Louvain Médical (8-11).

SGLT-2 INHIBITEURS : EFFETS CARDIOVASCULAIRES

Deux essais, EMPA-REG OUTCOME et CANVAS, viennent de mettre en évidence un bénéfice cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2 à (très) haut risque, traités par l’empagliflozine (12,13) ou la canagliflozine (14), en ajout à leur thérapeutique déjà intensifiée habituelle. Jardiance®, en termes d’objectif primaire (décès cardiovasculaire, infarctus ou accident vasculaire non fatal), réduisait le risque de 14%, signant une supériorité statistique de l’empagliflozine par rapport au placebo. Les risques de mortalité totale, et plus spécifiquement cardiovasculaire, étaient également réduits de 32 et 38% respectivement par rapport au placebo, et celui des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35%. Un résultat identique en termes d’objectif primaire a été rapporté en 2017 pour la canagliflozine. L’étude observationnelle CVD-REAL identifie un bénéfice cardiovasculaire comparable des SGLT-2 inhibiteurs en général (canagliflozine, dapagliflozine et empagliflozine) par rapport à d’autres traitements hypoglycémiants dans une cohorte de diabétiques de type 2 majoritairement (75%) en prévention primaire (15,16). Cela étant, c’est DECLARE en 2019 qui devrait valider, dans le cadre d’une étude structurée, les résultats cardiovasculaires définitifs chez les patients diabétiques de type 2 sans antécédents de macroangiopathie.

Les mécanismes précis de cardioprotection des gliflozines ne sont pas encore entièrement élucidés. Leur effet favorable sur les facteurs de risque conventionnels ne rend pas compte à lui-seul du « bonus » cardiovasculaire. Une hypothèse intéressante est alors celle qui attribue cette réduction du risque à une utilisation privilégiée par le myocarde des corps cétoniques (dont les taux sont légèrement augmentés sous gliflozines), avec optimisation subséquente du métabolisme énergétique (17,18).

SGLT-2 INHIBITEURS : RÉSULTATS RÉNAUX

Comme rapporté par Wanner et al. en 2016, il est intéressant de mentionner que l’essai EMPA-REG a également mis en évidence chez le patient diabétique de type 2 un bénéfice clinique en termes d’évolution de la néphropathie, quelle que soit la filtration glomérulaire à l’inclusion (19). Il s’agit d’une réduction de l’ordre de 40% par rapport au placebo du risque de macroalbuminurie, de doublement de la créatinine plasmatique, de recours à la dialyse pendant la période de suivi ou de décès rénal. De telles données ont aussi été rapportées plus récemment pour la canagliflozine (14). Ce bénéfice pourrait faire suite aux actions « systémiques » des SGLT-2 inhibiteurs, mais aussi, plus spécifiquement, à un effet « intrarénal », avec vasoconstriction de l’artériole afférente du glomérule (correction d’une vasodilatation pathologique) et diminution subséquente de la pression intraglomérulaire, liée à l’activation d’une boucle de rétrocontrôle (dans la macula densa) par l’excès d’apport de sodium urinaire (17,18).

SGLT-2 INHIBITEURS : DANS LE DIABÈTE DE TYPE 1 ?

La place des gliflozines dans le traitement du diabète de type 1 fait l’objet d’essais cliniques. Un article publié en 2017 dans le New England Journal of Medicine par Garg et al. démontre (avec prudence) un intérêt potentiel de la sotagliflozine en termes de contrôle métabolique dans une cohorte de 1402 sujets (20). Le risque d’acidocétose était cependant plus élevé sous sotagliflozine que sous placebo (3.0 vs. 0.6%). L’utilisation des SGLT-2 inhibiteurs dans cette indication doit donc encore rester, à ce stade, expérimentale. C'est aussi le message de Rosenstock et al. dans un article publié en octobre 2018 (21).

SGLT-2 INHIBITEURS : EFFETS SECONDAIRES

À l’heure d’aujourd’hui, pour des raisons d’efficacité glycémique, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par gliflozines dès lors que la filtration glomérulaire est inférieure à 60 ml/min/1.732. Quant aux effets secondaires, il s’agit principalement d’infections urinaires et surtout génitales, en particulier chez la femme qui a déjà de tels antécédents. Une prudence est également requise chez les malades fragiles, sachant le risque d’hypovolémie faisant suite à la diurèse « osmotique » et à ses conséquences. Quelques cas d’acidocétose euglycémique ont été publiés (22). Enfin, dans l’étude CANVAS, il a été rapporté une augmentation modeste mais significative du risque d’amputation distale (6.3 vs. 3.4 participants par 1000/patients/an) (14).

SGLT-2 INHIBITEURS ET ALGORITHME THÉRAPEUTIQUE

Un algorithme thérapeutique actualisé dans le diabète de type 2 a été proposé par l’Association Américaine du Diabète (ADA) et l'Association Européenne pour l’Étude du Diabète (EASD) en octobre 2018 (23). Les SGLT-2 inhibiteurs y trouvent une place de choix en l’absence de contre-indications, au stade de la bithérapie (en association avec la metformine), à côté des sulfamidés hypoglycémiants, de la pioglitazone, des DPP4- inhibiteurs, des agonistes du GLP-1 ou de l’insuline basale, chez des patients en prévention primaire (en l’absence d’antécédents personnels cardiovasculaires). En prévention secondaire, s’il y a antécédent de macroangiopathie et/ou d'insuffisance rénale, l’ADA et l'EASD recommandent alors d’associer à la metformine un médicament ayant démontré scientifiquement une « plus-value » dans ces champs. C’est le cas, entre autres, des gliflozines (sur base d’EMPA-REG et CANVAS) en cas de maladie coronaire et/ou d’insuffisance cardiaque ou rénale, (sauf contre-indications). Le même concept peut être appliqué en trithérapie. Cela étant, le choix thérapeutique « final » reste sous-tendu par une approche personnalisée « des objectifs et des moyens » comme décrété par l’ADA (23,24).

CONCLUSION

Les gliflozines en 2018 enrichissent l’arsenal thérapeutique dans le diabète de type 2. Leurs effets, y compris cardiovasculaires et rénaux, permettent de renforcer la stratégie d’une prise en charge holistique précédemment validée par l’étude STENO (25). Cette approche moderne a pour objectif essentiel de réduire le tribut à payer par le patient en termes de morbi-mortalité – et qualité de vie. Cette « liturgie » nouvelle est sans conteste une avancée thérapeutique importante dans le diabète de type 2.

CORRESPONDANCE

Pr. (Ém.) MARTIN BUYSSCHAERT

Cliniques universitaires Saint-Luc
Service d’Endocrinologie et Nutrition
Avenue Hippocrate 10, B-1200 Bruxelles, Belgique
E-mail: martin.buysschaert@uclouvain.be

RÉFÉRENCES

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