Physiopathologie de la NASH : de nouveaux facteurs de risque identifiés ?

Le nombre de personnes obèses est croissant dans le monde. En Belgique, l’obésité affecte désormais 14% des hommes et 18% des femmes. Ce phénomène continuera probablement de progresser car l’obésité chez les enfants augmente également dans notre pays et concerne 5% de ceux-ci. Aux Etats-Unis, 13 % des enfants et 30 à 35 % des adultes sont obèses (1).

L’obésité est responsable de nombreux décès, liés aux maladies cardio-vasculaires, au diabète, aux maladies rénales chroniques et aux cancers associés à cet état (1). Le foie n’est pas épargné, pouvant également souffrir de cette situation avec le développement potentiel d’une maladie appelée maladie stéatosique non-alcoolique du foie (NAFLD) caractérisée par un excès de graisse intra-hépatique (2). Présentée l’an dernier dans cette revue (3), la NASH ou stéatohépatite non-alcoolique est également de prévalence croissante. Il s’agit d’une forme plus sévère de NAFLD caractérisée par une stéatose et également une souffrance des hépatocytes (appelée « ballonisation ») et une inflammation. Ceci peut entraîner une fibrose hépatique progressive et mener à une cirrhose, avec les complications associées à la cirrhose potentiellement létales, comme le cancer du foie, l’hémorragie digestive sur varices, l’infection de liquide d’ascite… (3). Il est important de mentionner que le foie n’est pas seulement passif dans cette circonstance d’obésité, à savoir qu’il ne subirait que les conséquences de l’excès pondéral. En effet, il est désormais démontré qu’il joue un rôle actif dans la genèse de certaines complications, pouvant lui-même participer à l’apparition du diabète (4;5), des complications cardio-vasculaires mais aussi rénales,… (2).

Le but de cet article est d’attirer l’attention sur les facteurs de risque de cette pathologie du foie qui constitue désormais le premier motif de consultation en hépatologie pour tests hépatiques perturbés et qui, sans dépistage et traitement, peut mener à des complications irréversibles. Alors qu’il est souvent imaginé que c’est l’obésité en elle-même qui entraîne la maladie stéatosique du foie, cet article met en évidence que d’autres facteurs sont impliqués qui peuvent être recherchés, voire constituer des pistes thérapeutiques à l’avenir.

Les mécanismes de stéatose hépatique : une question de balance

La stéatose hépatique est définie par un excès de graisse au sein des cellules du parenchyme hépatique (les hépatocytes), à savoir plus de 5 % du poids du foie ou plus de 5% des hépatocytes chargés de gouttelettes lipidiques à l’histologie.

L’accumulation de graisse au sein du foie, principalement sous forme de triglycérides, résulte d’un défaut de balance entre trois phénomènes : l’apport d’acides gras au foie par la circulation, la production d’acides gras au sein du foie, l’utilisation des acides gras hépatiques (par oxydation, estérification ou export).

Les deux sources principales d’apport d’acides gras libres dans la circulation (et donc dans le foie) sont l’alimentation (apport sous forme de chylomicrons) et la lipolyse des triglycérides stockés au niveau du tissu adipeux. Cette lipolyse périphérique a lieu normalement en cas de nécessité d’apport énergétique (par exemple en cas de jeûne). Elle est normalement inhibée par l’insuline. En cas d’insulinorésistance (comme c’est le cas chez les diabétiques de type 2 et certains patients obèses), cette lipolyse n’est plus inhibée ce qui induit une libération d’acides gras libres dans la circulation, et par conséquent dans le foie. Il a d’ailleurs été prouvé que, chez les patients présentant une NAFLD, ces taux d’acides gras libres sont plus élevés par rapport à une population contrôle. Les acides gras rentrent dans les hépatocytes via deux protéines de transport principalement (FATP et CD36). Une augmentation de l’expression de CD36 est décrite au niveau du foie des patients avec NAFLD.

La lipogenèse de novo contribue également au pool d’acides gras hépatiques. Les nombreuses enzymes impliquées dans cette lipogenèse (ACC, FAS, SCD-1, …) sont sous le contrôle du SREBP1c, un facteur de transcription sensible à l’insuline et de ChREBP, un facteur de transcription sensible au glucose. Au niveau du foie, à la différence du tissu adipeux exposé ci-dessus, même en cas de résistance à l’insuline, la lipogenèse hépatique est maintenue, sans résistance à ce niveau. La lipogenèse de novo est également augmentée par la prise de fructose. En effet, le fructose, contrairement au glucose, est presque entièrement capturé par le foie et transformé en lipides (plutôt qu’en glycogène).

L’utilisation des acides gras peut se faire par β-oxydation mitochondriale. Celle-ci est normalement inhibée par l’insuline (en période post-prandiale) et a lieu en cas de jeûne car elle est importante pour la production d’énergie. Les données chez les patients atteints de NAFLD sont variées. Certaines études mettent en évidence une oxydation altérée tandis que d’autres montrent que les patients avec NAFLD présentent une résistance dans la suppression normalement induite par l’insuline de l’oxydation des acides gras. L’oxydation des acides gras libres est donc augmentée, et pourrait être délétère menant à la formation de radicaux libres, à l’attaque cellulaire et à l’inflammation hépatique caractéristiques de la NASH. Les substrats peuvent participer à la lipogenèse de novo (estérification en triglycérides). Par ailleurs, certains cas rares de NAFLD sont associés à un export défectueux de triglycérides en cas de mutation d’une protéine intervenant dans le processus de sécrétion des VLDL. Toutefois, classiquement, cet export est plutôt augmenté chez les patients avec NAFLD comme mécanisme compensatoire à la lipogenèse de novo et la disponibilité de triglycérides augmentée.

L’obésité : est-ce vraiment un problème ?

Plus que l’obésité, c’est la présence d’un syndrome métabolique qui confère un risque de NASH, en raison de l’adiposité androïde ou viscérale. La capacité de stockage de graisse au niveau du tissu adipeux sous-cutané est d’ailleurs un mécanisme de protection, permettant d’empêcher le stockage ectopique de graisse dans le foie (6). Des études chez des patients présentant une obésité sévère bénéficiant d’une chirurgie bariatrique et d’une biopsie hépatique per-opératoire systématique (indice de masse corporelle moyen de 50) ont d’ailleurs montré une NASH chez seulement 25% des patients. De plus, il s’agissait d’une maladie peu sévère sur le plan de la fibrose avec plus de 75% de patients sans fibrose (7). Ce n’est donc pas l’obésité en tant que telle qui est responsable de la NASH. Il est donc capital de mesurer le périmètre abdominal des patients et de rechercher la présence d’un syndrome métabolique, plus que de simplement calculer l’indice de masse corporelle (3).

Quels changements nutritionnels chez les patients NAFLD ou NASH ?

Quelle consommation de boissons alcoolisées ?

Pour évoquer une maladie stéatosique non-alcoolique, il faut avant tout exclure une consommation importante de boissons alcoolisées comme cause de stéatose. En effet, une consommation significative d’alcool entraîne une stéatose chez plus de 90% des patients (8). Le mécanisme implique principalement une inhibition de l’oxydation des acides gras au niveau du foie par l’éthanol. Le critère pour évoquer une maladie stéatosique non-alcoolique est une consommation de maximum 2 verres de boissons alcoolisées par jour chez la femme et 3 par jour chez l’homme (2).

Les modifications de régime alimentaire : lipides, glucides, protéines ?

Les patients NASH comparés à des patients contrôles de même indice de masse corporelle ont une consommation plus importante d’acide gras saturés, de cholestérol et une consommation moindre de fibres, d’acides gras polyinsaturés et de vitamines E et C (9). La consommation de glucides et en particulier de fructose a été montrée comme majorée chez les patients présentant une stéatose (10). Il n’est cependant pas clair de savoir si ce fructose (présent dans les fruits, le miel mais aussi dans de nombreux sodas et produits de l’industrie agro-alimentaire) peut entraîner une NASH. La consommation de protéines est également majorée chez les patients NASH (9). Le risque n’est probablement pas lié aux protéines en elles-mêmes. Il s’agit plutôt de la consommation de viande rouge, de sa technique de préparation (éventuellement transformée avec graisse ou agents conservateurs) et de sa méthode de cuisson (pouvant produire des amines hétérocycliques) qui peuvent favoriser le développement d’un foie stéatosique (11).

Le concept de lipotoxicité

Les triglycérides ne semblent pas toxiques pour le foie, même en excès. Il s’agit même d’un stockage de lipides considéré comme « sain » au sein de l’hépatocyte. C’est la combinaison de céramides, phospholipides, acides gras libres (acide palmitique), lysophosphatidylcholine, cholestérol, diacylglycérol qui peut menser à la NASH, par des mécanismes d’accumulation de ces lipides toxiques, entraînant une dysfonction des organites et une attaque cellulaire menant à une inflammation et la mort de l’hépatocyte (12). Toute stéatose ne mène donc pas à des atteintes sévères hépatiques.

Quels autres facteurs de risque ?

La résistance à l’insuline

Comme expliqué plus haut, une résistance à l’insuline est fréquemment associée à la maladie. Elle constitue d’ailleurs un critère du syndrome métabolique (glycémie ≥ 100 mg/dL). Cette résistance à l’insuline peut provenir du foie stéatosique qui produit des protéines (appelées hépatokines, comme la fétuine-A ou la sélénoprotéine-P) capables d’agir sur le tissu adipeux et le muscle et entraîner une résistance à l’action de l’insuline à ce niveau. A son tour, une résistance à l’insuline au niveau du tissu adipeux va favoriser une lipolyse conservée et la sécrétion d’acides gras libres dans la circulation qui seront alors stockés au niveau hépatique (6).

La génétique

Des facteurs de risque familiaux/génétiques peuvent favoriser une surcharge en graisse hépatique. Il existe d’ailleurs une variabilité ethnique dans la susceptibilité à développer la maladie, le plus grand risque étant observé pour les personnes d’origine hispanique, le moins pour les personnes d’origine africaine. La prédisposition génétique majeure à développer une NAFLD repose sur un variant d’un nucléotide (C>G) dans le gène PNPLA3, codant pour la protéine adiponutrine (impliquée dans le métabolisme au sein de la gouttelette lipidique) et entraînant le changement d’une isoleucine par une méthionine (I>M). Le portage de ce variant entraîne l’accumulation de graisse au niveau hépatique, favorise l’apparition de NASH, de fibrose et d’hépatocarcinome (13). Les fréquences alléliques de ce variant délétère est en accord avec la prévalence de la stéatose hépatique dans les différents groupes ethniques : elle est de 57% chez les Hispaniques, 38% chez les Asiatiques, 23% chez les Européens et 14% chez les Africains (13). D’autres variants dans d’autres gènes (par exemple TM6SF2) sont également décrits (13).

La dysbiose intestinale

Plusieurs études suggèrent l’implication de certains microbes du tube digestif dans le développement de la NASH. Une dysbiose intestinale, à savoir des changements dans la composition et la fonction du microbiote intestinal associée à un problème de santé, est décrite même s’il n’existe pas de consensus clair sur une signature précise (14). La responsabilité de ce changement de bactéries dans l’apparition de la maladie hépatique est prouvée par des expériences de transplantation de flore intestinale de patients stéatosiques chez des souris qui reproduisent ensuite la maladie humaine (15).

Le muscle

Comme le foie, le muscle squelettique est un organe insulino-sensible qui peut être le siège d’un dépôt de graisse ectopique (par opposition à la localisation normale au niveau du tissu adipeux). La présence de graisse dans le muscle, appelée « myostéatose » est une caractéristique des patients pré-diabétiques ou diabétiques (16) ainsi que des patients avec une NASH (17). Une diminution de la masse musculaire est également décrite comme associée à l’apparition d’une NASH et au développement de fibrose (18). Ces deux éléments (quantité et composition musculaires) peuvent être évalués sur base d’une imagerie (scanner ou résonance magnétique) abdominale où les différents muscles (psoas, grand droit,…) sont visibles. Une inflammation et une sécrétion d’hormones en provenance de ce tissu musculaire altéré constitue une piste hypothétique qui pourrait expliquer l’apparition de la maladie hépatique. Il est cependant également possible que ce soit le foie atteint qui soit responsable des désordres musculaires en cas de NASH ou de fibrose.

Les troubles du rythme circadien

Les conséquences sur l’organisme (vieillissement, risque de syndrome métabolique et de cancer) d’une dérégulation des cycles journaliers (décalage horaire, travail de nuit par postes) sont connues. Des expériences chez la souris soumise à un décalage horaire chronique ont montré l’apparition d’une NAFLD puis d’une NASH progressivement fibrosante et ensuite d’hépatocarcinome (19). Une dysfonction métabolique du foie, notamment dans l’excrétion des acides biliaires est en cause dans ce phénomène, via la suppression de certains récepteurs ou la suractivation d’autres, ouvrant également des possibilités thérapeutiques.

Le tissu adipeux brun dysfonctionnel

Le rôle du tissu adipeux brun dans le maintien de l’homéostasie de la température corporelle chez les nouveau-nés est bien connu. Ce tissu riche en mitochondries est en effet capable de produire de la chaleur en oxydant les acides gras et le glucose. Des techniques d’imagerie ont révélé la présence de tissu adipeux brun également chez l’adulte. Son activation qui permet de diminuer la prise pondérale qui suit un repas est toutefois diminuée chez certaines personnes, notamment avec l’âge mais également avec l’obésité et l’adiposité viscérale (6). Un mauvais fonctionnement de celui-ci (thermogenèse défectueuse) peut être responsable de NASH. Cibler son activation constitue une piste thérapeutique (20).

Le manque d’activité physique

Un comportement sédentaire prédispose au développement de l’obésité, du syndrome métabolique, du diabète de type 2 et de la NAFLD. Chaque heure d’inactivité a été démontrée comme entraînant une augmentation du contenu hépatique lipidique. L’activité physique est capable de diminuer celui-ci, indépendamment du poids corporel (21).

La perturbation des acides biliaires

Les patients avec NAFLD ou NASH présentent une modification de la composition des acides biliaires et une augmentation de leur taux sanguin (22). Comme évoqué récemment dans l’article sur les innovations en 2019 dans le domaine de l’hépatologie et de la gastro-entérologie (23), le traitement médicamenteux le plus avancé dans les recherches actuelles (en phase 3 avec résultats intermédiaires prometteurs) (24) concerne l’acide obéticholique. Il s’agit d’un agoniste semi-synthétique du récepteur farnésoïde X (FXR), qui est normalement activé physiologiquement par les acides biliaires produits par le foie (acides biliaires primaires). Ce récepteur aux acides biliaires régule non-seulement la production des acides biliaires mais également le métabolisme glucidique et lipidique. Il est donc possible que la modification de la composition des acides biliaires chez les patients atteints de NAFLD participe à la dérégulation métabolique liée à un défaut d’activation du récepteur FXR. Un autre récepteur aux acides biliaires appelé TGR5 (Takeda G Protein-coupled Receptor 5) est d’ailleurs situé non-seulement au niveau du foie et de l’iléon (comme FXR) mais également au niveau du muscle, du tissu adipeux brun et du système nerveux (22).

Les contaminants chimiques environnementaux

Les contaminants chimiques, présents dans notre environnement, sont suspectés de participer à la prévalence croissante d’obésité en modifiant la balance énergétique de l’organisme par une action sur le métabolisme et le système endocrinien. En particulier, les plastifiants (comme le bisphénol A ou les phtalates), les composés de la famille des organoétains ou encore certaines substances organochlorées (par exemple, le DDT utilisé comme herbicide) sont incriminées. La présence d’une NASH (ou d’une TASH car la dénomination « toxin-associated steatohepatitis » a été proposée) chez des patients sans obésité a été rapportée chez des travailleurs en contact avec le chlorure de vinyle (25). Des interactions complexes entre les contaminants chimiques environnementaux et l’alimentation prédisposant à la stéatose pourraient expliquer certaines lésions inflammatoires mises en évidence en cas de NASH. De nombreuses expériences chez l’animal appuient cette hypothèse mais les études chez l’être humain sont pour l’instant plus rares (26).

Conclusion

Bien plus que simplement un haut indice de masse corporelle, de nombreux facteurs entrent en ligne de compte et permettent d’expliquer l’apparition de dommages au niveau du foie, associés à certaines habitudes alimentaires. Le fait de les connaître et de les identifier pourra permettre non-seulement de repérer des patients à risque mais également de leur proposer éventuellement une prise en charge ciblant le mécanisme en cause. La complexité de la situation et les multiples mécanismes interconnectés ouvrent cependant également les yeux sur une maladie d’origine multifactorielle et la probable difficulté de trouver à l’avenir un traitement médicamenteux convenant à l’ensemble des patients à risque.

Correspondance

Pr. Nicolas Lanthier, MD, PhD
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service d’Hépato-Gastroentérologie
Département de Médecine interne
Avenue Hippocrate 10, B-1200 Bruxelles, Belgique.
Institut de recherche expérimentale et clinique (IREC)
UCLouvain
Laboratory of Hepatology and Gastroenterology
B-1200 Brussels, Belgium.

Références

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