Alors que l’hyperglycémie augmente le risque de complications micro-vasculaires, la dyslipidémie est une cause majeur de complications macro-vasculaires chez les patients avec un diabète de type 2 (1). Ainsi donc, en plus d’un contrôle optimal de l’hyperglycémie et de l’hypertension, un traitement intensif du profil lipidique est recommandé (2). Cet article passe en revue le profil lipidique et le risque cardiovasculaire ainsi que les moyens de les corriger.
Le diabète de Type 2 n’est pas souvent associé à un taux élevé de cholestérol total ou de cholestérol LDL (C-LDL). Par contre (Tableau 1), il s’associe souvent à un taux élevé de triglycérides et d’un taux bas de cholestérol HDL (C-HDL) (3, 4).
Ce profil « TG élevé/HDL bas » (appelé aussi « dyslipidémie athérogène ») signe aussi la présence au sein des lipoprotéines LDL, de particules plus petites et plus denses (non mesurables par un laboratoire de routine), facilement oxydables et donc hautement athérogènes.
Les maladies cardiovasculaires représentent 80 % des causes de mortalité chez nos patients diabétiques de type 2. Le taux de mortalité coronarienne par an est estimé à 5.4% contre 1.6% chez les patients non diabétiques. Un patient diabétique est en terme de risque de maladie coronarienne, équivalent à un patient coronarien (5, 6). La présence d’un diabète augmente le risque coronarien (premier évènement ou récidive) d’un facteur 2 à 3 (7, 8). Ce pronostic sévère s’observe même chez des patients dont le suivi est scrupuleux comme ceux qui participent à des études cliniques (Tableau 2) avec un taux annuel de complications CV de 1,5-5% en prévention primaire (études PREDIMED (9), CARDS (10) et HPS (11)), et de 5-8% en prévention secondaire (HPS (11), ACCORD (12, 13) et IMPROVE IT (14, 15, 6)). En prévention primaire, le risque augmente en fonction de la présence d’autres facteurs de risque tels que l’âge, la tension artérielle, le taux de C-HDL et de triglycérides. Par exemple dans l’étude ACCORD (10, 11), la présence d’une dyslipidémie athérogène (TG >200 mg/dL et C-HDL <35 mg/dl ; 17% des patients de la cohorte) s’accompagnait d’un excès de 70 % d’accidents CV (décès cardio-vasculaire, infarctus, attaque cérébrale) comparé aux autres participants (17,3 % versus 10,2%), soit un risque comparable à la présence d’un antécédent CV (17,3 % contre 18,1 %).
Cette association entre diabète et maladie coronarienne est curieusement plus important chez la femme que chez l’homme comme si le diabète atténuait l’avantage qu’ont les femmes en terme de risque cardiovasculaire (17).
L’étude PREDIMED (18) enrôlant 7447 participants à haut risque cardiovasculaire, mais sans maladie cardiovasculaire (dont 2425 étaient diabétiques) a démontré que deux types de régime méditerranéen (enrichis soit d’une litre d’huile d’olive par semaine, soit de 30 gr de noix ou amandes ou noisettes par jour) résultaient après 4,8 ans de suivi en une réduction de 30 % des évènements cardiovasculaires, même s’ils ne montraient pas de changements très significatifs du profil lipidique (Tableau 2).
Par contre, on a été déçu des résultats de l’étude « ORIGIN » (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) (19), qui n’a pas montré de bénéfice de suppléments d’acides gras oméga-3 (Omacor) par rapport au placebo sur les décès CV chez des patients diabétiques. Déception qui confirme celle des dernières méta-analyses et d’autres études négatives dans d’autres populations : prévention secondaire dans ALPHA OMEGA (20), prévention primaire dans la Risk and Prevention Study (21), prévention de récidive de fibrillation auriculaire dans OPERA et FORWARD. Cette absence de reproduction de bénéfices démontrés plus tôt dans l’étude GISSI (avant 1996) est sans doute liée à l’annihilation de l’effet bénéfique des oméga-3 par la prescription simultanée de statine qui s’est généralisée depuis. Il est possible que des doses plus élevées (2-3 gr. plutôt que moins de 1 gr.), capables de réduire plus encore les taux de triglycérides, se révèlent plus efficaces.
Diverses études (Tableaux 2 et 3) justifient les recommandations actuelles d’utiliser les statines comme traitement de première ligne et d’y combiner l’ézétimibe pour réduire plus intensément le C-LDL et/ou un fibrate en présence de « dyslipidémie athérogène ».
L’efficacité des statines en terme de prévention cardiovasculaire dans le diabète a été démontrée dans 3 études (CARDS, ASPEN, 4D) s’adressant spécifiquement aux patients diabétiques, mais aussi dans la méta-analyse « CTT » incluant d’autres études dans lesquels une fraction des participants souffraient de diabète (4S, HPS, WOSCOP,…) : la méta-analyse du Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) (22) qui inclut les données de 18,686 diabétiques, a estimé qu’une baisse de 40 mg/dl de C-LDL est associée à une diminution d’environ 20% (semblables à la population non diabétique) des évènements cardiovasculaires (-23% d’évènements coronariens ; -17% d’accidents vasculaires cérébraux ; - 20% de mortalité cardiaque), ainsi qu’une diminution de 10% de la mortalité totale sans augmentation de la mortalité non CV incluant les cancers. Suite à plusieurs essais cliniques récents, on en sait plus sur l’intérêt clinique de combiner aux statines d’autres médicaments hypolipémiants comme les fibrates et l’ézétimibe. Dans l’étude ACCORD (12,13) chez des patients diabétiques, la combinaison d’un fibrate avec une statine (simvastatine) semblait (analyse de sous-groupes) apporter un bénéfice significatif (-31%) chez les patients diabétiques ayant une dyslipidémie athérogène (TG élevé / C-HDL bas) (12, 13) mais pas chez les patients sans cette dyslipidémie. La prise de fibrate réduisait aussi la progression des rétinopathies et le risque d’amputation (13). Dans l’étude IMPROVE-IT (14, 15) débutée juste après un épisode coronarien aigu, la combinaison d’ézétimibe (EZETROL®) avec la simvastatine montrait un bénéfique significatif cardio-vasculaire en parfaite cohérence avec la relation « -40 mg/dl C-LDL = -20% risque CV » de la méta-analyse du CTT (voir ci-dessus) : la baisse de 16 mg/dl s’accompagnait d’une réduction de 6,4% (en « intention-to-treat ») du risque. Dans les analyses de sous-groupes, le bénéfice apparait même le plus important chez les patients diabétiques. Par contre, dans l’étude HPS2-THRIVE (23), une préparation d’acide nicotinique (ou niacine) et de laropiprant (agent qui prévient les bouffées de chaleur causées par l’acide nicotinique (24)) en combinaison avec la simvastatine n’a pas montré de bénéfice chez des patients en prévention secondaire (une bonne partie étaient diabétiques) et s’associait même à de nombreux effets secondaires sévères tels qu’infection et hémorragie (on ignore qui du laropiprant ou de l’acide nicotinique est en cause). De tels résultats ont contribué à remettre en question l’emploi de ce traitement en prévention cardiovasculaire.
La stratégie de traitement en prévention cardiovasculaire commence, comme pour la population, par estimer le risque afin de déterminer au préalable les cibles lipidiques à atteindre, ce qui va permettre de prescrire le traitement médicamenteux le plus approprié (en plus du traitement diététique).
Comme pour la population générale, la présence d’antécédent personnel de maladie cardiovasculaire (cardiaque, cérébro-vasculaire, …) ou l’existence d’une insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire ≤ 30 mL/min/1.73 m2) signent un risque cardiovasculaire très élevé (25, 26).
En prévention primaire, tout patient diabétique de plus de 40 ans, ayant au moins un facteur de risque incontrôlable (tabagisme, hypertension, C-HDL bas, triglycérides élevés, antécédent familial prématuré, …), ou portant déjà un marqueur d’atteinte des organes (comme, par exemple, la présence d’une microalbuminurie de 30 à 300 mg/24H), doit être aussi considéré comme un patient dont le risque cardiovasculaire est très élevé. En fait, parmi les patients diabétiques, ceux-ci constituent la majorité.
À l’autre extrême, une minorité de patients plus jeunes (moins de 40 ans), dont le diabète est d’apparition récente et qui n’ont aucun autre facteur de risque (pas d’hypertension, pas de tabagisme, pas d’obésité, …), seront considérés comme des patients à risque modéré. Entre les deux, il y a encore un groupe de patients considérés à « risque cardiovasculaire élevé ».
En principe donc, pas besoin de calculer le risque sur la charte SCORE (27), puisqu’il suffit de déterminer le risque sur base des quelques éléments cités ci-dessus. Toutefois, il peut être intéressant d’essayer de quantifier ce risque, par exemple en utilisant la même table SCORE belge que pour les patients non diabétiques en prévention primaire, mais en multipliant par 5 (pour les femmes ) ou par 3 (pour les hommes) le pourcentage de risque estimé (Figure 2).
Même si le profil lipidique typique du diabète consiste en taux élevés de triglycérides et de taux bas de C-HDL avec un taux moyen de C-LDL similaire à la population générale, les études d’intervention ont bien montré le bénéfice cardiovasculaire très important de réduire le C-LDL. Ainsi pour réduire le risque CV chez les patients diabétiques de type 2, la première étape est de réduire le « cholestérol LDL (C-LDL) » (26). Toutefois, en plus du taux de C-LDL, il est nécessaire de corriger les autres composants lipidiques qui sont résumés dans une nouvelle notion appelée « cholestérol non HDL (C-non HDL)» (26). En effet, plutôt que de viser des taux « parfaits » de TG (souvent trop variables) et de HDL-C (à peine modifiables par les traitements actuels), on propose d’utiliser le résultat d’un simple calcul : Cholestérol non HDL-C = cholestérol total – HDL-C qui est aussi (selon la formule de Friedewald1) la somme des deux fractions potentiellement athérogènes du cholestérol : cholestérol-LDL + cholestérol VLDL ; ce dernier (C-VLDL) étant particulièrement élevé en présence d’un C-HDL bas et de TG élevés dans le diabète (Figure 3).
Chez la majorité des patients diabétiques considérés à « risque cardiovasculaire élevé », il faut idéalement maintenir le taux de cholestérol LDL en dessous de 100 mg/dl et le taux de cholestérol non HDL inférieur à 130 mg/dL. Chez ceux (la majorité) dont le risque cardiovasculaire est « très élevé », on visera un taux de cholestérol LDL en dessous de 70 mg/dl et un taux de cholestérol non HDL en dessous de 100 mg/dl. Chez des patients diabétiques cumulant en plus de leur diabète, une insuffisance rénale ou une histoire personnelle de maladie cardiovasculaire (patient diabétique coronarien), il est peut-être même nécessaire d’aller plus loin en descendant le cholestérol LDL en dessous de 50 mg/dl comme semble l’indique les études IMPROVE IT (14, 16).
Sur le plan des recommandations diététiques, on s’aligne sur les recommandations générales en matière de prévention cardiovasculaire (Tableau 4).
Au niveau médicamenteux (Tableau 3), les trois médicaments clefs sont les statines, les fibrates et l’ézétimibe. Leur efficacité a été clairement établie sur la prévention des maladies cardiovasculaires (voir plus haut) et leur tolérance est très bonne. Les effets secondaires sont limitées à un faible pourcentage de myalgies bénignes, plus rarement les myopathies (myalgies + CPK > 10 X la normale qui très rarement conduisent à des rhabdomyolyses avec myoglobinurie et insuffisance rénale).
Les statines sont le traitement de première ligne quel que soit le profil lipidique. Les statines, en plus de réduire le cholestérol LDL de 30 à 55% réduisent légèrement le taux de triglycérides et augmentent légèrement le taux de C-HDL (Tableau 3). Afin d’atteindre la cible prescrite de C-LDL, on devra parfois la combiner avec l’ézétimibe qui permet une réduction supplémentaire de 20%. Pour réduire le cholestérol non-HDL, on utilisera soit des traitements agissant sur le C-LDL comme les statines (augmenter si nécessaire le dosage ou remplacer par une statine plus forte) ou l’ézétimibe (Ezetrol®), soit des traitements agissant sur les taux de triglycérides et de C-HDL tels que les fibrates (le fénofibrate ou Lipanthyl® ou Fénogal® étant le mieux étudié) et les acides gras omega-3 (Omacor® ou produit en vente libre) à fortes doses (٢-3 gr. par jour) (28). Ces traitements réduisent aussi le taux circulant des LDL petits et denses. L’acide nicotinique ou niacine (prescription magistrale) permet aussi de réduire C-LDL, TG et aussi la lipoprotéine(a) et d’augmenter C-HDL (29), mais leur tolérance clinique est imparfaite (bouffée de chaleur ou chatouillement cutané, flush, effets gastro-intestinaux, hyperuricémie, etc mais aussi de effets plus graves tels que l'hémorragie, … ) et leur bénéfice n’est pas clair (voir ci-dessus).
D’un point de vue pratique, le remboursement des statines ne pose pas de problème quelle que soit la statine (y compris les statines non génériques, comme la rosuvastatine ou Crestor®) et quel que soit le taux de cholestérol LDL. Quand une association de l’ézétimibe à la statine est nécessaire, un remboursement sur base d’un formulaire est nécessaire. Il y a alors trois options possibles. Soit on prescrit l’ézétimibe séparément (EZETROL®) que l’on ajoute à la statine, soit on remplace la statine par une combinaison fixe telle que Inegy® (avec la simvastatine) ou Atozet® (avec l’atorvastatine) (30). Les combinaisons devraient permettre d’améliorer l’adhérence au traitement. Les conditions de remboursement diffèrent avec un net avantage pour l’Atozet® où elles s’alignent parfaitement aux recommandations expliquées ci-dessus (25, 26). Ainsi alors que l’Ezetrol® ou l’Inegy® ne sont remboursés que si le taux de C-LDL est supérieur à 100 mg/dL dans le diabète (également en cas de maladie cardiovasculaire avérée), l’ATOZET® l’est déjà pour un taux de C-LDL au-dessus de 70 mg/dL, cible conseillée par les recommandations. Les conditions de remboursement de ATOZET® facilitent aussi la possibilité de substituer les autres combinaisons fixes (INEGY®) ou séparées (statine plus EZETROL®) pour lesquelles un remboursement a déjà été obtenu.
Quand une association d’un fibrate à la statine est nécessaire, un remboursement sur base d’un formulaire n’est pas nécessaire lorsque l’on prescrit le fibrate séparément. Il existe aussi une combinaison fixe tel que le Pravafenix® (fénofibrate 160 mg + pravastatine 40 mg) qui requiert un formulaire de remboursement.
Un cas pratique est présenté à la Figure 4.
Il montre les étapes successives en justifiant l’escalade thérapeutique souvent nécessaire pour réduire suffisamment le risque qui est très élevé. Divers scénari de combinaison thérapeutique face à divers profils lipidiques sont présentés dans le Tableau 6.
Des études avec les statines telles que PROVE-IT ou JUPITER avaient montré le développement de nouveaux cas de diabète sous traitement par statines. Diverses méta-analyses (l’une d’elle incluant un quart de millions de d’individus traités par statine dans 135 études randomisées) confirment une majoration de 9 % du risque de diabète (31,32). Ceci se traduit donc par une augmentation d’un cas de diabète par 255 sujets sur quatre ans (1 % par décennie), soit un très faible risque en regard du bénéfice cardiovasculaire. Une autre méta-analyse sur les cinq études comparant régime intensif versus plus classique par statines (32 753 participants) a montré une augmentation de 12 % du risque de diabète sur 2-5 ans de suivi (2 % par décennie) (33).
L’augmentation du risque diabétique est corrélé aux doses utilisées et à l’existence de certains facteurs préexistants (intolérance au glucose, obésité, hypertension et existence d’une hypertriglycéridémie à jeun). Il ne semble toutefois pas être associé à un plus grand risque de complication microvasculaire. Chez les patients diabétiques de longue durée, l’effet des statines sur le contrôle glycémique semble par ailleurs très faible et peu important cliniquement. En pratique, il est surtout important de conseiller le bon équilibre alimentaire et l’hygiène de vie nécessaire l’équilibre glycémique.
Le mécanisme sous-jacent à cet effet reste inconnu. In vitro, les statines affectent la fonction des cellules bêta et diminuent la sensibilité à l’insuline. Plus récemment, une étude génétique de type “ randomisation mendélienne ” suggére une relation entre réduction constitutionnelle d’activité de l’HMG-CoA reductase (la cible des statines) et une légère augmentation du poids (~ 300 grammes) (34). Curieusement, chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale, on observe une prévalence moindre de diabète (d’autant moins que le C-LDL est plus élevé) et un risque moindre de diabète de novo sous statines (35). Une plus faible prévalence de diabète est également observée chez les patients avec des taux élevés de lipoprotéine(a) (36).
L’acide nicotinique accélère aussi l’apparition de diabète de novo (1,8% dans le groupe recevant niacine-laropiprant-simvastatine versus 0,9% dans le groupe traité par simvastatine seul). Par contre, l’ezetimibe et les fibrates ne modifient pas l’homéostasie glucidique.
Chez les patients diabétiques, il est important de corriger au mieux le profil lipidique même s’il semble anodin, en raison du risque athérogène particulièrement important chez ces patients.
Autant en prévention primaire que secondaire, pour réduire le risque CV chez les patients diabétiques de type II, le traitement de première ligne est la réduction du cholestérol LDL via la prescription d’une statine, éventuellement associée à l’ézétimibe. Il est souvent recommandé de réduire le cholestérol LDL en dessous de 100, voire en dessous de 70 mg/dl si le risque est très élevé (quand existent une maladie coronarienne, une insuffisance rénale d’autres facteurs de risque ou une microalbuminurie).
Malgré cela, le risque cardiovasculaire résiduel reste important chez les diabétiques de type 2. Il est en partie causé par la présence de particules LDL petites et denses, indosables mais que l’on peut suspecter devant la présence d’un taux élevé de triglycérides associé à un taux abaissé du C-HDL. C’est pourquoi l’association avec un fibrate est souvent nécessaire. On essaie alors de réduire le taux de cholestérol non-HDL (cholestérol total – cholestérol HDL) en dessous de 130 mg/dl voire en dessous de 100 mg/dl si le risque est très élevé.
Dr. Olivier Descamps
Hôpital de Jolimont
Département de Médecine Interne et Centre de Recherche Médicale
Rue Ferrer 159 B-7100 Haine Saint-Paul
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service de cardiologie
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles
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