Syndrome néphrotique congénital de type finlandais en période néonatale : défis diagnostiques et thérapeutiques

Introduction

Le syndrome néphrotique congénital (SNC) est un groupe d’affections rares caractérisées par une protéinurie massive, une hypo-albuminémie et un syndrome œdémateux qui se manifestent in utero ou au cours des trois premiers mois de vie (1). Il résulte le plus fréquemment d’anomalies génétiques podocytaires transmises sur le mode autosomal récessif. Le syndrome néphrotique congénital de type finlandais (SNCF) en est l’étiologie la plus fréquente. Son appellation fait référence à sa forte incidence en Finlande (1 : 8 000 naissances vivantes). Occasionnellement, le SNC peut être secondaire à des infections congénitales, des maladies allo-immunes maternelles ou des cytopathies mitochondriales (2). Dans les formes génétiques, le syndrome néphrotique est précoce et sévère. Le traitement conservateur dépend de l’importance de la protéinurie. Ses objectifs sont le maintien de l’euvolémie, l’administration d’une nutrition adéquate et la prévention des complications liées à la déperdition protéique massive (3). Le pronostic du SNC reste réservé avec un taux d’insuffisance rénale terminale de 70% à l’âge de 11 mois et un taux de mortalité de 23% au cours des deux premières années de vie (4). Le seul traitement curatif consiste en une néphrectomie bilatérale lorsque le nourrisson atteint un poids de 7 à 8 Kg, suivie d’une transplantation rénale réalisable à partir d’un poids de 10 kg (1).

Cas Clinique

Il s’agit d’un garçon né par voie basse à 36 semaines d’aménorrhée. La maman, G5P4A0 est âgée de 35 ans et est immunisée pour la toxoplasmose, la rubéole et le cytomégalovirus (CMV). Les parents sont libanais et ne sont pas consanguins. La grossesse est spontanée et unique. Il n’existe pas d’affection neurologique, rénale ou de décès dans la fratrie. Le triple test réalisé à 12 semaines est positif à 1/50, avec un taux d’alpha-foetoprotéine élevé (2220 ng/ml). La clarté de nuque est inférieure à 3 mm et aucune autre malformation n’est identifiée. Une biopsie du trophoblaste est proposée mais la patiente est perdue de vue jusqu’au jour de l’accouchement. La mise en travail et la rupture de la poche des eaux sont spontanées. Le liquide amniotique est méconial. L’adaptation néonatale est bonne (Apgar 9/10/10). Le nouveau-né présente un retard de croissance intra-utérin harmonieux : PN 2000g (
P95) isolée. Sa fontanelle antérieure est large. Les examens neurologique, ophtalmique, cardiovasculaire et abdominal sont normaux. Il n’existe pas de signe dysmorphique franc ou d’anomalie squelettique évidente. Les potentiels évoqués auditifs et visuels sont normaux. L’échographie abdomino-pelvienne met en évidence des reins augmentés de volume avec un cortex hyperéchogène, une dédifférenciation cortico-médullaire et une légère ascite. ),>

Les protéines plasmatiques et l’albuminémie sont effondrées (respectivement 32 et 15 g/l) et la protéinurie est de 3g/24h conduisant au diagnostic de SNC. L’électrophorèse des protéines sériques révèle une hypogammaglobulinémie sévère avec un taux d’IgG à 0.5 g/L (Normale 2.5-9.1g/dl). La fonction rénale est normale pour l’âge (tableau 1). La glycémie, l’ionogramme sanguin, et les bilans phosphocalcique et hépatique sont normaux. Il existe un déficit léger en 25-hydroxyvitamine D3 (taux de sérique de est de 27ng/ml pour une normale >30ng/ml). ),>

Les principales étiologies secondaires de syndrome néphrotique congénital sont écartées : les sérologies VDRL, HSV1, HSV2, et HIV sont négatives et la recherche d’AgHbs et d’Ac Anti-HCV est négative chez la maman. Son immunisation pour la toxoplasmose, la rubéole et le CMV est vérifiée biologiquement. La recherche de CMV urinaire est négative chez le nouveau-né. En l’absence de signe clinique et biologique évocateur, les cytopathies mitochondriales ne sont pas recherchées en première intention. Le caractère primitif du syndrome néphrotique est confirmé par l’étude génétique, réalisée après l’obtention du consentement éclairé parental. Elle révèle deux mutations à l’état hétérozygote du gène NPHS1 caractéristiques du SNCF:c.456-526+4del et c.704G>. Une étude des gènes parentaux est proposée mais refusée pour des raisons économiques. Les mutations de novo étant extrêmement rares dans le SNCF (5), les parents sont informés du risque de récidive de 25% pour les grossesses futures et de la possibilité d’un diagnostic anténatal ou pré-implantatoire. Dans ce contexte, la biopsie rénale à la recherche de causes plus rares de SNC, notamment l’allo-immunisation foeto-maternelle contre une protéine podocytaire, n’est pas proposée.),>

La prise en charge initiale consiste en une restriction hydro-sodée et une perfusion quotidienne d’albumine couplée à l’administration de furosémide. L’évolution de la protéinurie, de l’albuminémie et de la quantité d’albumine perfusée en continu est rapportée dans la figure 1. Un traitement antiprotéinurique associant un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) à un inhibiteur des prostaglandines (indométhacine) est débuté à J15 de vie. Malgré l’augmentation progressive des doses, il reste sans effet sur la réduction de la protéinurie et l’espacement des perfusions d’albumine. La prévention de la dénutrition passe par une alimentation riche en protéines et en énergie. Une supplémentation par cholécalciférol est débutée dès l’admission. La nutrition parentérale prolongée et la perfusion quotidienne d’albumine imposent la mise en place d’un cathéter épicutanéo-cave. Une anti-coagulation préventive par anti-vitamine K (AVK) est dès lors initiée. ),>

La fonction rénale reste normale au cours de l’hospitalisation (tableau 1), mais l’évolution est marquée par de nombreuses complications : ),>

- Une hypertension artérielle sévère nécessitant l’intensification du traitement diurétique et un traitement antihypertenseur par IEC et inhibiteurs calciques. ),>

- Une hypothyroïdie périphérique. Le taux de TSH mesuré à l’admission est de 23.67 mUi/ml (Normale 0.6 -10 µU/ml). Initiation d’un traitement substitutif par levo-thyroxine dont la dose est adaptée à la fonction thyroïdienne. ),>

- Une anémie réfractaire à la supplémentation martiale nécessitant trois transfusions de concentrés de globules rouges irradiés. L’érythropoïétine (EPO) sanguine est effondrée. L’administration d’EPO recombinante est refusée pour des raisons financières. ),>

- Une dyslipidémie : hyper-triglycéridémie (232-243 mg/dl) et hyper-cholestérolémie (LDL 140-150 mg/dl) pour lesquelles, sur avis endocrinologique, aucun traitement n’a été initié. ),>

- Un choc septique sur infection de voie centrale à Staphylocoque Epidermidis pour lequel une antibiothérapie par Vancomycine est rapidement débutée. L’administration concomitante d’immunoglobulines polyvalentes est justifiée par l’hypogammaglobulinémie sévère associée au tableau clinique. Un support hémodynamique par amines vasopressives et une ventilation invasive sont nécessaires pour une durée de 48 heures. ),>

À sa sortie du service de néonatologie à J90 (âge corrigé de ٢ mois), le nourrisson est référé en centre tertiaire à une équipe multidisciplinaire expérimentée en dialyse et transplantation rénale infantiles. Son évolution est marquée par une cassure staturo-pondérale justifiant la réalisation d’une gastrotomie à l’âge de 4 mois, des besoins croissants en albumine, des transfusions mensuelles et un sepsis à point de départ urinaire nécessitant une ré-hospitalisation en unité de soins intensifs pédiatriques. Dans ce contexte, une néphrectomie unilatérale est envisagée à l’âge de 7 mois en attendant la réalisation de la transplantation rénale.),>

Discussion),>

Etiologie des SNC ),>

Les podocytopathies génétiques sont à l’origine de 85% des syndromes néphrotiques congénitaux. Les formes à déclaration néonatale sont présentées dans le tableau 2. Leur transmission se fait sur le mode autosomal récessif. Quatre gènes (NPHS1, NPHS2, WT1 et LAMB2) sont responsables de plus de 2/3 des cas (6) et le SNCF en est l’étiologie la plus fréquente. Seuls 15% des SNC sont secondaires. Majoritairement attribuables à des infections congénitales (syphillis, toxoplasmose, rubéole, hépatite B, CMV et HIV) ils sont partiellement ou totalement réversibles avec un traitement étiologique bien conduit. Le SNC peut également résulter d’une allo-immunisation fœto-maternelle contre une protéine podocytaire (NEP) responsable d’une néphropathie membraneuse congénitale ou être la manifestation glomérulaire d’une cytopathie mitochondriale (2,3).),>

Physiopathologie du SNCF),>

Le gène NPHS1 est localisé sur le chromosome 19q13. Il code pour la néphrine, protéine transmembranaire synthétisée par les podocytes glomérulaires et exprimée au niveau du diaphragme à fente. Elle y joue un rôle crucial dans la perméabilité de la barrière de filtration glomérulaire, empêchant l’excrétion urinaire de l’albumine sérique et d’autres macromolécules plasmatiques (1). En Finlande, deux mutations fondatrices du gène NPHS1 sont retrouvées dans la majorité des cas (Finn major dans 78% et Finn minor dans 16% des cas). Une centaine d’autres mutations ont été décrites en dehors de la Finlande, mais les données concernant la prévalence du SNCF dans les autres groupes ethniques sont limitées (5). L’absence de corrélation entre génotype et phénotype de ces mutations rend l’identification préalable des cas sévères difficile (7). ),>

Présentation clinique),>

Le SNCF a peu de variation phénotypique. La plupart des enfants naissent prématurément avec un retard de croissance intra-utérin harmonieux. À la naissance, il existe une placentomégalie (25% du poids de naissance) et une souffrance fœtale aigue. Le liquide amniotique est le plus souvent méconial, mais le recours à des manœuvres réanimatoires en salle de naissance est rare. Le gène NPHS1 étant exclusivement exprimé au niveau du podocyte glomérulaire, le SNCF ne s’accompagne pas de manifestation extra-rénale (1). Leur recherche est toutefois primordiale pour le diagnostic différentiel (3,5, tableau 2). ),>

Diagnostic ),>

La protéinurie débute précocement au cours de la vie fœtale, vers 15 à 16 semaines de gestation. Dans les familles à risque, le diagnostic anténatal peut être suggéré par un taux élevé d’alpha-fœto-protéine (AFP) maternelle, reflet de son excrétion dans le liquide amniotique et par l’aspect échographique des reins. En l’absence d’antécédent familial, un taux élevé d’AFP sans anomalie neurologique associée est suggestif de SNCF, mais peu spécifique (8). L’analyse génétique est le test de choix pour le diagnostic des podocytopathies. Elle est essentielle pour la confirmation du diagnostic et facilite l’estimation pronostique et l’anticipation des manifestations extrarénales. Compte tenu de l’hétérogénéité génétique des podocytopathies, l’analyse de l’ensemble des gènes associés au SNC est recommandée en première intention, soit par l’étude de panels étendus de gènes, soit par séquençage du génome entier (5). Les stratégies de dépistage génétique peuvent cependant varier en fonction de particularités spécifiques à chaque pays et de la politique de remboursement des systèmes de santé nationaux. Dans notre cas, nous avons opté pour l’étude du panel NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2 qui révèle des anomalies génétiques dans 66% des cas (6). La biopsie rénale n’est indiquée que si tous les autres tests sont négatifs ou en cas d’insuffisance rénale inaugurale (3).),>

Traitement conservateur ),>

Perfusion d’albumine ),>

L’objectif de la perfusion quotidienne d’albumine n’est pas de corriger l’albuminémie mais de maintenir le volume intravasculaire. Son autre avantage potentiel est le remplacement des protéines perdues dans les urines pour le maintien de la croissance et du développement psychomoteur. Rarement, certains nouveau-nés peu symptomatiques ne reçoivent de l’albumine que lorsqu’il existe des signes cliniques d’hypovolémie (3,4). Ceci limite le recours aux abords veineux centraux et les complications qui leur sont associées (infections, thromboses). Deux études rétrospectives récentes ne montrent pas de différence significative entre ces deux attitudes sur le pronostic à long terme des patients atteints de SNC (4,9). ),>

Traitement anti-protéinurique ),>

Chez les adultes et les enfants atteints de protéinurie néphrotique, les IEC réduisent la fuite protéique glomérulaire par un effet hémodynamique dose-dépendant (vasodilatation préférentielle de l’artériole efférente). Chez les patients atteints de SNCF, leur efficacité est modérée et inconstante et les patients Fin major et Fin Minor y sont résistants (7). Ils méritent cependant d’être essayés dans les autres cas (1). L’indométhacine supprime la production de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire et peut réduire la protéinurie en diminuant la perfusion rénale et la pression intra-glomérulaire. Cependant, son efficacité propre dans le SNC reste difficile à évaluer (3,9) car elle est fréquemment associée à d’autres traitements (IEC et/ou néphrectomie unilatérale). Elle peut être interrompue si aucun bénéfice clinique n’est apparent après 2 à 4 semaines de traitement (3).),>

Prévention des complications ),>

Le SNC est un état d’hypercoagulabilité résultant d’un déséquilibre entre facteurs pro et anticoagulants (10). Le risque thrombotique est majoré par des facteurs iatrogènes (abords veineux centraux, traitement diurétique). Pour le groupe de travail de l’ERKNet (European Rare kidney Disease Reference Network) et de l’ESPN (European Society of Pediatric Nephrology), l’anticoagulation préventive doit être envisagée dans les situations à risque accru de thrombose (maladie aigue intercurrente, déshydration, insertion d’un cathéter central, thrombocytose >750,000/ml) et/ou en cas d’antécédent thrombotique. Historiquement, les AVK sont la classe médicamenteuse la plus prescrite dans cette indication et leur usage prolongé ne semble pas majorer le risque hémorragique (9). L’héparine de bas poids moléculaire peut se montrer inefficace du fait des taux sériques bas d’Antithrombine III (ATIII) et l’administration d’aspirine peut majorer le risque de lésion rénale aigue associé au traitement (3). L’administration d’ATIII est également recommandée avant la mise en place d’un cathéter veineux central (1). ),>

Les infections sont la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients atteints du SNC. Ces nourrissons sont à risque de développer des infections nosocomiales (hospitalisation prolongée, cathéters veineux centraux) et des infections causées par des bactéries encapsulées (perte urinaire d’immunoglobulines, d’opsonines et du complément). Les germes les plus fréquemment rencontrés sont les staphylocoques blanc et doré, le streptocoque et les bacilles gram-négatif (11). La prise en charge consiste en l’initiation rapide d’une antibiothérapie à large spectre couvrant les germes hospitaliers et l’administration concomitante d’immunoglobulines humaines polyvalentes intraveineuses (IgIV) en cas d’hypo-gammaglobulinémie sévère associée au tableau clinique (1,3). L’efficacité de l’administration préventive des IgIV est limitée par leur perte urinaire (12) et l’administration d’une antibio-prophylaxie augmente le risque de résistances sans réduire la fréquence et la sévérité des infections associées (1). ),>

Dans le SNC, l’hypothyroïdie résulte de la fuite urinaire de la Thyroid Binding Globulin. L’anémie est d’origine multifactorielle. Les pertes urinaires de fer et d’EPO en sont les causes les plus fréquentes. L’administration d’EPO recombinante humaine semble efficace pour le traitement de l’anémie chez les enfants atteints de SNC mais les doses doivent être augmentées en raison des pertes urinaires (13). La dyslipidémie est une manifestation constante du SNCF et peut majorer les risques de complications qui lui sont associées. Ses mécanismes physiopathologiques sont complexes et relèvent davantage d’anomalies de transport et de clairance que d’un excès de production (14). Malgré l’absence de directives claires, le groupe de travail ERKNet-ESPN suggère de considérer l’utilisation de statines lorsque le cholestérol LDL est >160 mg/dl (4,1mmol/L) ou >130 mg/dl (3,4mmol/L) chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires supplémentaires (3). ),>

Néphrectomies),>

La néphrectomie unilatérale peut réduire les pertes protéiques et la fréquence des perfusions d’albumine et aider à reporter le moment de la transplantation rénale (9,15). Une autre approche communément adoptée est de réaliser une néphrectomie bilatérale lorsque l’enfant pèse environ 7-8 kg et de débuter la dialyse péritonéale, permettant à l’enfant de rester à domicile. La transplantation rénale est alors réalisée quelques mois plus tard lorsque l’enfant pèse plus de 10kg (1,16). Une étude rétrospective multicentrique européenne récente menée par Dufek S et al. ne montre pas de différence significative entre ces deux approches sur les complications infectieuses et thrombotiques et sur la croissance staturo-pondérale (9). ),>

Conclusion ),>

Le syndrome néphrotique congénital reste une pathologie grave avec un pronostic réservé en l’absence de prise en charge adéquate. Notre cas clinique illustre bien la complexité de la prise en charge des formes sévères de SNCF dont l’identification préalable est à l’heure actuelle difficile. L’importance de la perte protéique et les complications qui en résultent conditionnent le choix entre une approche conservative, associée ou non à une néphrectomie unilatérale, et une néphrectomie bilatérale précoce suivie d’une transplantation rénale. ),>

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Affiliations ),>

1. CHC Montlégia Assistante en cinquième année de pédiatrie, Service de Néonatologie, B-4000 Liège
2. CHC Montlégia Chef de Clinique, Pédiatrie, B-4000 Liège
3. CHC Montlegia Chef de département adjoint de Pédiatrie, Service de réanimation pédiatrique, B-4000 Liège ),>

Correspondance),>

Dr Florence Fares
CHC Montlégia
Service de Néonatologie
Bd Patience et Beaujonc 2, B-4000 Liège 
florence.fares@chc.be ),>