ZIKA VIRUS : LE POINT

Le Zika virus (ZKV) a été découvert en 1947 par Dick, Kitchen, et Haddow chez un singe rhésus 766 dans la forêt de Zika en Ouganda. Depuis lors, des cas sporadiques ont été observés en Afrique et en Asie. Il a fallu attendre 2007 pour voir apparaître une épidémie importante dans les iles Yap (Fédération des Etats de Micronésie) où 73% de la population a été infectée en quatre mois. Puis en 2013- 2014, une nouvelle épidémie survint en Polynésie Française, avec une extension en Océanie et en Nouvelle-Calédonie. À cette occasion, on identifie de possibles complications neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré (SGB) et méningoencéphalite. En mai 2015, une éventuelle transmission à l’est du Brésil est constatée et, depuis lors, de nombreuses transmissions autochtones dans les Amériques ont été décrites. En octobre 2015, la possibilité d’une transmission sexuelle et transplacentaire est suspectée suite au fait que le ministère brésilien de la santé rapporte une augmentation de 20x du nombre de microcéphalie chez les nouveaux nés par rapport à l’année précédente. Le 1er février 2016, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) déclare l’épidémie à Zika virus (ZKV) comme une urgence sur le plan de la santé publique. Depuis lors, plus de trente pays en Afrique, Asie, Amérique Latine, Océanie et dans le Pacifique, rapportent des cas de transmission autochtone. Quelques cas d’infection à Zika virus importés en Europe et en Amérique du Nord ont également été décrits (1-9). Le tableau 1 et la figure 1 rappellent les principaux faits historiques liés à ZKV.

Le zika virus est transmis par un moustique de la famille des Aedes, le plus souvent de type aegypti ou albopictus. Mais d’autres familles de moustiques tels l’Anophèle et le Culex pourraient également inoculer le virus. Lors de sa découverte, le vecteur principal était Aedes africanum en Ouganda. Concernant les cas survenus en Asie, essentiellement en Malaisie, c’est la famille des Aedes aegypti ou albopictus qui a été incriminée. L’Aedes henselli a été imputé dans l’épidémie des iles Yap alors que c’est l’Aedes polynesiensis qu’on a retrouvé dans celle de Polynésie française. Actuellement dans l’épidémie des Amériques, Aedes aegypti et albopictus sont suspectés. Dans ces trois dernières épidémies, le virus chez les différents Aedes n’a pas été isolé. C’est seulement leur susceptibilité orale à l’infection à Zika virus qui a été démontrée. Il s’agit d’un moustique tigre qui transmet aussi la dengue et le chikungunya. Ce virus appartient à la famille des flaviviridae comme la fièvre jaune, la dengue, le chikungunya, l’encéphalite japonnaise, le West Nile virus. Il y aurait des similitudes entre le virus du Pacifique et de l’Asie, et maintenant celui des Amériques. Le vecteur probable de l’introduction du virus serait constitué de personnes venues d’Asie pour la coupe du monde en 2014 ou des athlètes du Pacifique ayant participé à une compétition de canoë en 2014 au Brésil (1-6).

La transmission du Zika virus peut être décrite de la façon suivante : les singes rhésus seraient le réservoir ; il pourrait avoir une transmission entre singes rhésus ou alors une transmission expérimentale chez les souris albinos suisses. De ce réservoir du singe rhésus, les moustiques, particulièrement de la famille d’Aedes, peuvent transmettre le virus à l’homme. Celui-ci peut également contracter le virus par une morsure via un réservoir animal. La transmission interhumaine peut se faire soit par la piqûre d’un moustique infecté d’un homme vers un autre, soit par une transmission accidentelle au niveau du laboratoire ou par transfusion sanguine, ou encore lors des dons d’organe. Une transmission sexuelle a également été décrite ainsi qu’une transmission de mère à enfant en intra-utérin, ou lors de l’accouchement chez une mère virémique. On a par ailleurs retrouvé le virus dans la salive (19.2%) et dans le sang (8.8%), ainsi que dans le sperme. Le Zika virus a également été identifié dans les urines ; on peut le retrouver jusque 14 jours voire même 30 jours dans certains cas (1-6). La figure 2 résume les différentes possibilités de transmission du ZKV.

En résumé, la route principale de transmission du Zika virus entre humains se fait par la piqûre d’un moustique femelle infecté de la famille d’Aedes. En dehors de la transmission via le virus, d’autres modes de transmission sont mis en évidence : la transmission sexuelle, la transmission sanguine, lors de la transplantation d’organe et la transmission péri-natale, en intra-utérin ou lors de l’accouchement par une mère virémique.

L’incubation est approximativement de 5 à 10 jours (2-14 jours). Il faut savoir que 80% des patients sont asymptomatiques. Lorsqu’ils sont symptomatiques, les signes sont mineurs à modérés : fièvre (38-38.9°C), rash maculo-papuleux (ce rash peut durer en moyenne 7 jours et peut parfois aller jusque 14 jours), rarement prurigineux, conjonctivite bilatérale non purulente et arthralgies qui durent à peu près entre 3 et 5 jours. En général, le patient est guéri au bout de 3 à 7 jours. Peu de formes sévères ont été décrites, avec des atteintes neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré et méningo-encéphalite (1-6). L’infection à Zika virus est rarement mortelle. Il faut cependant être très vigilant, surtout chez les immunodéprimés et les nouveaux nés. La figure 3 montre les principales manifestations cliniques liées à ZKV.

Récemment, des collègues hollandais ont rapporté une série de 5 patients ayant importé un Zika virus du Suriname (2). La majorité de ces sujets avait rapidement présenté des symptômes après leur retour aux Pays-Bas (1 jour). Une fièvre était observée chez 4 patients sur 5 et le rash maculo-papuleux chez tous les patients. Il était prurigineux chez 1 patient sur 5. La conjonctivite était constatée chez 4 malades et les arthralgies chez tous. Un œdème des extrémités était observé chez 2 sujets.

Sur le plan biologique, les paramètres hématologiques et biochimiques sont normaux. Cependant, certains patients vont présenter un syndrome inflammatoire avec une protéine C-reactive, une vitesse de sédimentation à la 1ère heure, un fibrinogène et une ferritine élevée durant la phase virémique. On observe également une augmentation des LDH et des enzymes hépatiques (GOT, GPT et gamma GT) ainsi que des anomalies modérées et transitoires de l’hémogramme, allant de la leucopénie (neutropénie, lymphopénie), avec présence de lymphocytes réactionnels couplée, parfois, à une monocytose et une thrombocytopénie légère.

Dans la même série hollandaise des patients (2), les anomalies biologiques étaient présentes chez tous les patients : la leucopénie (n=2), la lymphopénie (n=3). Les lymphocytes réactionnels étaient observés chez la majorité des patients. Les LDH étaient augmentés chez un malade.

Les symptômes de fièvre, rash maculo-papuleux, arthralgie, conjonctivite non purulente et modifications biologiques sont complètement aspécifiques. Il faut donc exclure la dengue qui peut, dans certains cas, se manifester par des œdèmes périphériques (moins importants). Il y a davantage d’hémorragies dans la dengue et la thrombopénie semble être plus importante. Il faut également exclure le chikungunya où les arthralgies sont certainement plus marquées et d’autres maladies virales comme la rougeole, la rubéole, le parvovirus B19, les adénovirus, l’entérovirus, les virus CMV – EBV – HIV – toxoplasmose et les bactéries comme les Rickettsioses. Il faut enfin se rappeler de la possibilité de co-infections. Chez les personnes qui reviennent des zones impaludées, le premier diagnostic à exclure est celui de la malaria (1-6).

Plusieurs techniques sont à notre disposition.

1. La PCR en temps réel avec la recherche de l’ARN viral (RT-PCR). Elle doit se faire entre 5 et 11 jours car la période virémique est courte. On peut également rechercher les antigènes viraux.

2. L’autre élément en notre possession est la recherche des immunoglobulines M (IgM, ELISA). Ceux-ci peuvent être présents à partir du jour 3 et persister jusqu’au deuxième mois. Il faut être prudent car il existe une réactivité croisée avec les autres flaviviridaes, d’où l’importance de disposer de deux sérums séparés de 15 jours pour pouvoir décrire l’évolution.

3. La recherche des anticorps anti-Zika, y compris les anticorps neutralisant : si le titre est supérieur à 4, on considère qu’il s’agit d’un diagnostic positif. Si le titre est inférieur, il s’agit d’un test non concluant (1-6).

4. La culture virale : elle n’est pas accessible en pratique clinique (tableau 2).

Nous ne disposons ni de vaccination, ni de traitement antiviral spécifique pour le Zika virus. Les traitements sont de type supportif ou symptomatique. Dans certaines circonstances, on peut utiliser des immunoglobulines ou des plasmaphérèses, par exemple dans les syndromes de Guillain-Barré (1-6).

Il convient d’éviter les voyages dans les zones à risque surtout, si on est une femme enceinte et d’utiliser des répulsifs de type DEET (20% pour les femmes enceintes et 10% pour les enfants de plus de deux jours). Il est prudent de continuer leur utilisation jusqu’à 14 jours après le retour de la zone où sévit le Zika virus, surtout dans les régions où les vecteurs tels que l’Aedes aegypti sont déjà présents. Ceci permettrait d’éviter et de couper le cycle de transmission moustique-homme-moustique. Il est recommandé de séjourner dans de bonnes conditions avec par exemple de l’air conditionné et des fenêtres ayant un dispositif anti-moustique. Le port d’habits longs est conseillé. Le voyage doit être déconseillé dans les zones de transmission du Zika virus s’il n’est pas indispensable, surtout pour les femmes enceintes (1-6).

Dans le New England Journal of Medicine, deux cas cliniques ont été décrits: l’un concernant une méningo-encéphalite (8) et l’autre une microcéphalie chez un enfant d’une mère infectée pendant la grossesse avec Zika virus (9). Il s’agit d’un patient de 81 ans, de retour du Vanuatu (Nouvelle-Calédonie et Nouvelle-Zélande) qui a présenté un syndrome fébrile, un rash, une hémiparésie et un syndrome de Babinski. La ponction lombaire réalisée montrait 41 cellules dont 98% de polymorphonucléaires neutrophiles, une protéinorachie à 76 mg/dL avec un ratio glucose-LCR sur le sang à 0.76. La PCR et la culture virale sur le LCR étaient positives pour le Zika virus. L’IRM et l’angioscanner réalisés montraient des images des atteintes au niveau pariéto-temporal compatibles avec des lésions de méningo-encéphalites (8). Le deuxième cas concernait une femme ayant séjourné au Brésil. Celle-ci a présenté un syndrome fébrile avec rash à la fin du premier trimestre de sa grossesse. Les échographies, réalisées à 9 semaines et 32 semaines de gestation, objectivaient une microcéphalie avec présence de calcifications au niveau du cerveau de l’enfant et du placenta. Le Zika virus a été retrouvé dans le tissu cérébral par PCR. Les anomalies de la microscopie électronique, étaient compatibles avec la présence de flavivirus. Finalement, le génome du Zika virus a été mis en évidence dans le cerveau du fœtus (9).

Ces deux cas cliniques ne peuvent pas, à eux seuls, confirmer de façon définitive l’existence d’un lien entre le Zika virus et la méningoencéphalite, et le Zika virus et la microcéphalie. Avant d’établir un lien définitif, il faut se baser sur le concept décrit à l’époque par Bradford Hill, souvent utilisé pour démontrer la causalité. Il faut donc une certaine temporalité et la cause doit précéder les effets. Il faut une « plausibilité » biologique basée sur un mécanisme éventuel. Il faut aussi une « consistance », c’est-à-dire que la même association doit provoquer les mêmes effets. On doit retrouver cela dans différentes études et populations. Une forte association pourrait être mise en évidence par la mesure du risque ratio, du rate ratio ou de l’odds ratio. Le tableau 3 vous résume l’ensemble des études dans la littérature, leurs forces et faiblesses (7).

Quel est le mode de transmission du Zika virus à l’enfant ?

Le virus peut être inoculé par voie intra-utérine ou en péri-partum par une mère virémique. On l’a également été retrouvé dans le lait maternel mais, jusqu’à présent, il n’a pas encore été démontré que la transmission pouvait se faire par le lait. Par conséquent, l’allaitement peut être poursuivi dans les pays où son bénéfice est important. Le Zika virus a également été retrouvé dans le liquide amniotique, le placenta et le cerveau chez des enfants avec microcéphalie et lors des fausses couches (10-13).

Quel enfant faut-il testé ?

Tout enfant avec microcéphalie, microcalcification cérébrale ou autre anomalie cérébrale, né d’une mère ayant séjourné ou voyagé dans une zone où sévit le Zika virus.

Tout enfant né d’une mère avec un test positif ou douteux à Zika virus.

Comment faire le dépistage ?

Il faut utiliser un dépistage sérologique (Elisa IgM Zika et dengue), réaliser une RT-PCR sur cordon ombilical ou sur sang d’un nouveau-né de plus de deux jours et utiliser les tests de neutralisation d’anticorps pour faire la différence entre dengue et Zika. Un titre Zika 4x supérieur en faveur du Zika est un diagnostic positif et s’il est inférieur, le diagnostic est dit « non conclusif ou simplement douteux ». Il convient de tester le LCR et même le placenta si on a ces tissus à disposition (11).

Il s’agit aussi d’évaluer un enfant avec microcéphalie et/ou microcalcifications, né d’une mère potentiellement infectée par Zika virus avant ou pendant la grossesse : pour rappel, la microcéphalie est un périmètre crânien en-dessous du percentile 3 ou une « tête trop petite » par rapport au reste du corps même s’il est au-dessus du percentile 3. La bonne attitude est de rechercher de facto le Zika virus chez tout enfant atteint d’une microcéphalie ou de calcifications intra-crâniennes, détectées en pré-natal ou à la naissance. Si le test est positif ou non conclusif, il faut suivre l’enfant et réaliser un bilan extensif comme décrit dans la littérature (11). S’il est négatif, il convient alors de rechercher d’autres étiologies d’atteinte neurologique, surtout virale et, si possible traiter la cause (figure 4).

Quant à l’évaluation d’un enfant sans microcéphalie ni calcification intra-crânienne né d’une mère potentiellement infectée par le Zika virus avant ou durant la grossesse, le bilan sera conditionné par les résultats du test de la mère. Si les tests sont négatifs, on poursuit les soins de routine pour le fœtus ; si les tests sont positifs, il faut alors rechercher le Zika virus chez l’enfant. Si le test de l’enfant est positif, un bilan complet, comme recommandé dans la littérature, doit être réalisé. Si le test est négatif, un suivi de routine est assuré (11).

Une étude a été récemment publiée dans le New England Journal of Medicine portant sur 88 femmes. Elles ont été incluses entre septembre 2015 et février 2016 (10). Septante deux pourcent (82%) avaient été testées positives pour le Zika virus dans le sang et/ou les urines. L’infection aiguë était survenue entre la 5è et la 38e semaine de gestation. Les symptômes cliniques incluaient un rash maculo-papulaire, des arthralgies, de la conjonctivite bilatérale, des céphalées ; 28% avaient de la fièvre. Les femmes (Zika positives) avaient tendance à avoir davantage de rash que celles qui étaient négatives (44% versus 12%), une atteinte conjonctivale (58% versus 13%) et des ganglions (40% versus 7%). L’échographie fœtale a été réalisée chez 42 femmes (Zika positives) (58%) et chez toutes les femmes (Zika négatives). Des anomalies fœtales avaient été détectées à l’échographie chez 12 femmes sur 42 (29%). Elles n’ont pas été observées chez les femmes (Zika négatives). Le suivi de ces grossesses a montré qu’il y a eu des morts fœtales à la 36e et 38e semaines de gestation pour deux fœtus, une microcéphalie chez cinq fœtus, des calcifications ventriculaires et autres atteintes du système nerveux central chez sept fœtus et des anomalies du liquide amniotique ou du flux artériel ombilical et cérébral chez sept fœtus. Huit femmes sur 42 qui avaient des anomalies lors de l’échographie avaient accouché et les anomalies découvertes lors de cette échographie étaient confirmées à la naissance. Le tableau 3 résume les anomalies détectées chez ces 12 patientes sur 42 à l’échographie fœtale (tableau 3) (10).

Le CDC rapporte en février 2016 que 257 tests pour le Zika virus ont été pratiqués chez les femmes enceintes. Chez 59 sujets, des renseignements sur la présence des symptômes classiques, c’est-à-dire fièvre, rash, conjonctivite et arthralgie étaient disponibles. Les tests réalisés étaient des PCR, des antigènes, des IgM et des anticorps neutralisants. Neuf femmes enceintes étaient positives, soit 3%. Il n’y a pas eu de décès mais bien deux fausses couches précoces, deux césariennes électives et une microcéphalie. Deux grossesses étaient encore en cours à 18 et à 34 semaines.

Le CDC recommande aux femmes enceintes ayant voyagé dans les zones à risque de transmission du Zika virus, d’être testées afin de confirmer ou non l’infection par le virus, indépendamment (ou non) de la présence des symptômes.

Il est également important de mentionner que les symptômes cliniques et biologiques du Zika virus sont complètement aspécifiques. Pour rappel, les neuf femmes enceintes détectées positives avaient une histoire clinique symptomatique. Huit femmes avaient plus de deux signes compatibles avec l’infection à Zika virus (dont une un rash généralisé). Jusqu’au 24 février 2016, 162 femmes enceintes supplémentaires ont été testées alors qu’elles ne présentaient pas de symptômes. Aucune n’a été trouvée positive (tableau 3) (12).

On sait que le Zika virus peut se transmettre par voie sexuelle. C’est surtout un problème lors de la grossesse. Quelques cas de transmission sexuelle ont été rapportés. Dans le premier cas, la transmission du Zika virus a eu lieu lors de rapports sexuels entre un homme et une femme quelques jours avant l’apparition des symptômes chez l’homme. Le second cas est toujours sous investigation. Dans le 3e cas, il ne s’agit pas vraiment d’une transmission sexuelle mais plutôt d’une démonstration d’un virus répliquant dans le sperme d’un homme jusque 10 semaines après les symptômes cliniques (62 jours). La PCR Zika virus prélevée concomitamment sur le sang et le sperme était positive dans le sperme mais pas dans le sang. L’homme n’avait pas eu de contact sexuel spécifique (13).

La recommandation actuelle pour tout homme ayant résidé ou voyagé dans des zones actives du Zika virus et dont la partenaire est enceinte, est de s’abstenir de toute activité sexuelle, ou d’utiliser un préservatif de façon correcte et consistante lors du rapport sexuel (qu’il soit vaginal, anal ou oral), et ce durant toute la durée de la grossesse.

Ce conseil est également valable pour les hommes ayant une partenaire non enceinte. Il faut se rappeler que le Zika virus est asymptomatique et que, même si les symptômes sont présents, ils restent faibles et modérés. Le risque de développer un Zika virus va dépendre de la durée d’exposition dans la zone touchée et des moyens de protection mis en œuvre. Il faudra également tenir compte du désir de grossesse dans le couple. Or, actuellement, on ne connait pas la durée exacte de la présence du Zika virus dans le sperme. On ne sait pas non plus si le Zika virus peut se transmettre lors du sexe oral et si un homme sans symptomes peut effectivement le transmettre.

Actuellement, le CDC ne recommande pas de tester les hommes dans ce cas. Si les données venaient à se préciser, les recommandations pourraient évoluer. La discussion se fera au cas par cas.

Le Zika virus n’est pas une infection nouvelle. Elle a été découverte en 1947 alors qu’il y avait des cas sporadiques en Afrique et en Asie. De nouvelles épidémies ont vu le jour notamment en 2007, en 2013, en 2014 en Polynésie Française et, actuellement, dans les Amériques. Le lien avec la microcéphalie est fort suspect mais demande à être confirmé de façon définitive. Il n’y a pas de traitement spécifique ; le traitement reste donc symptomatique. La transmission sexuelle est possible mais la durée de vie du virus dans le sperme reste encore inconnue. La prévention est importante surtout pour les femmes enceintes qui doivent éviter de voyager dans les zones à risque cela n’est pas indispensable (14).

1 Service de Médecine Interne, pathologies infectieuses et tropicales, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, 10 Avenue Hippocrate, 1200, Bruxelles
2 Service de Médecine Interne, Hopital Jamot, Mballa II BP 786 Yaoundé

Pr. Jean-Cyr Yombi

Université Catholique de Louvain
Cliniques universitaires Saint Luc
Service de Médecine interne Pathologies infectieuses et tropicales
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles jean.yombi@uclouvain.be