Traitement des dyslipidémies et risque de cardiopathie ischémique dans le diabète : méta-analyse de 198 930 patients inclus dans 57 études randomisées

M.F. Rousseau, M.P. Hermans, S.A. Ahn Publié dans la revue de : Juin 2015 Rubrique(s) : Diabétologie et Nutrition

Résumé de l'article :

Le diabète est un facteur de risque cardiovasculaire (CV) majeur; son influence sur le taux de survenue d’événements CV au cours d'un essai clinique qui inclut une sous-cohorte de diabétiques n'a pas encore fait l'objet d'une évaluation quantifiée. Ce travail a déterminé dans quelle mesure un diabète à l'inclusion, à titre individuel ou à un niveau de sous-groupe de patients, augmente le risque résiduel CV au cours d'un essai clinique randomisé. Cette méta-analyse a repris les critères principaux d’essais prospectifs-clés, pour lesquels la proportion de diabétiques à l’inclusion était connue, y compris les études ayant spécifiquement rapporté des résultats pour leurs sous-groupes de diabétiques. L’analyse a permis de quantifier formellement la relation linéaire entre la prévalence du diabète et les taux de maladies CV. La composante de risque CV absolu et relatif résiduel associé à la présence à l’inclusion de diabétiques peut ainsi être facilement prédite à partir d’équations linéaires mettant en relation la prévalence du diabète et différents critères de survenue d’événements CV.

Article complet :

Auteurs

M.P. Hermans MD PhD1, S.A. Ahn², .M.F. Rousseau MD PhD FACC FAHA²

RISQUE DE CARDIOPATHIE ISCHÉMIQUE LIÉE AU DIABÈTE

D’un bilan actualisé de la littérature disponible des grands essais cliniques randomisés (ECR) sur la gestion de la dyslipidémie dans le diabète, 57 études ont été sélectionnées: 48 essais interventionnels et 9 publications portant sur les sousgroupes diabétiques de ces études (SGD) (1-82). Cette méta-analyse a totalisé 198.930 patients, dont 65.558 souffraient de diabète sucré (DM). Pour être inclus dans cette sélection, les études devaient répondre aux critères suivants: avoir enrôlé uniquement des patients diabétiques, ou avoir publié des analyses pré-/ post-hoc de leurs SGD respectifs. Les études ont également été sélectionnées du fait que la cohorte d’ensemble incluait une proportion élevée de patients DM (> 15%) et/ou un nombre absolu minimum de patients DM (> 100 au départ).

Les études et leurs SGD, leurs acronymes, et les références correspondantes sont reprises dans la Table 1. Ces essais hypolipémiants sont classés, dans la Table 2, selon l’ordre décroissant du nombre absolu de patients avec DM inclus. Cette table reprend également le pourcentage de patients diabétique, la classe de traitement hypolipémiant (THL) étudié, la catégorie de risque au départ en terme de maladie coronarienne (MC), soit prévention primaire (PP), prévention secondaire (SP); mixte (PP & SP); ou post-syndrome coronarien aigu (SCA)), et les composants du critère principal (primary outcome ou PO). Les composants de ce critère, définis selon le protocole de chacune des études, sont résumés selon une classification alphabétique dans la Table 3.

À l’exception de l’étude ACSIS ^[9], toutes les études étaient randomisées avec groupe contrôle. La majorité des essais testaient des THL par monothérapie avec statine ou fibrate (bras actifs) vs. placebo (bras comparateurs). Quelques essais ont étudié une intervention hypolipidémiante combinée [statine+fibrate; statine+ézétimibe], alors que STENO-2 était une intervention multifactorielle avec statine et/ou fibrate, avec la composante de THL utilisée dans le cadre d’une stratégie multifactorielle de réduction globale de facteurs de risque (FR) modifiables ^[73].

Les caractéristiques de base des ECR et des SGD (n=46.326 patients) sont décrites dans la Table 4, et ordonnées par valeur décroissante du taux initial en LDL-C. L’âge moyen à l’inclusion était de 60,3 ans et, les hommes représentaient la majorité des patients (> deux-tiers). Ces études ont été menées exclusivement chez des patients diabétiques de type 2 (DT2), ou dans des cohortes au sein desquelles les DT2 représentaient la grande majorité des diabétiques inclus. Toutefois, dans la plupart des études le type de diabète n’était toutefois pas mentionné dans les critères d’inclusion/exclusion, et la majorité des patients avec DM de ces études sont supposés, selon toute vraisemblance, avoir souffert de DT2, le sous-type de DM de loin le plus fréquent.

Les taux lipidiques de base de ces ECR n’atteignaient pas les cibles préconisées selon les recommandations actuelles de prise en charge des lipides et lipoprotéines chez des patients diabétiques (voir infra), avec des valeurs moyennes de non-HDL-C à 166 mg/dL; de LDL-C à 129 mg/dL; de HDL-C à 42 mg/dL, et de triglycérides (TG) à 180 mg/dL. La valeur moyenne de l’apolipoprotéine B100 (apoB) était également au-delà des valeurs recommandées, à 115 mg/dL, sur la base de 8 études pour lesquelles cette donnée était disponible (SENDCAP; DAIS; SPARCL ^[SGD]; HPS-MRC/BHF ^[SGD]; FIELD; CARDS; PROVE-IT-TIMI22 ^[SGD]; et TNT ^[SGD]) ^{[24; 28; 29; 32-34; 41; 65; 69; 72; 78]}. Outre un taux élevé en LDL-C, l’observation récurrente d’un faible taux de HDL-C associé à des TG augmentés témoigne d’une prévalence élevée à l’inclusion de dyslipidémie athérogène (DA) chez ces DT2 (Table 4). De même, sur base des études dans lesquelles le niveau d’apoB a été mesuré, le rapport entre le taux de LDL-C et celui des apoB suggère un enrichissement en LDL petites et denses, anomalie caractéristique de la forme commune du DT2 ^[83-93].

Les taux d’évènements des bras comparateurs des ECR et les méta-analyses d’études emblématiques des statines montrent que le risque de maladie cardiovasculaire (CV) dû à l’hypercholestérolémie chez les patients non diabétiques est proportionnel au niveau initial du LDL-C. Ceci est également le cas pour les patients atteints de DT2, ce risque étant toutefois majoré par rapport aux populations non diabétiques. Par ailleurs, l’augmentation du nombre de patients diabétiques à l’inclusion était associée à une incidence accrue d’évènements coronariens majeurs, à la fois en PP et SP. La relation entre le pourcentage de patients diabétiques randomisés dans les bras contrôles et la survenue du PO était linéaire, les équations reliant la proportion de diabétiques à l’incidence des PO ayant une pente de 5% et de 11% pour les études mixtes de prévention (PP & PP/SP) et les études SP ^{[Figure 1]}.

Les mécanismes physiopathologiques de cette augmentation du risque macrovasculaire sont néanmoins faiblement associés à l’hyperglycémie chronique, mais plutôt à des facteurs plus fondamentaux co-morbides au DT2 (résistance à l’insuline (IR), hyperinsulinémie, obésité, inactivité physique; syndrome métabolique (SM); hypertension artérielle; DA; stéato-hépatite non-alcoolique; et syndrome des apnées/hypopnées liées au sommeil ^[94-97].

Les taux de survenue du PO (par ordre décroissant) dans les bras comparateurs des études de SCA, SP, PP/SP et PP sont décrits dans la Table 5, tant en ce qui concerne les essais avec sous-populations diabétiques à l’inclusion que les études purement diabétiques ou concernant des SGD. Dans les essais de PP, le pourcentage de patients atteints de DM allait de 2 à 25%, avec des taux de PO annuels allant de 0,5% (MEGA); 0,8% (HHS); 0,9% (ASCOTLLA) à 1,1% (AFCAPS/TexCAPS) ^{[10; 11; 16; 38; 54]}. Dans les études menées exclusivement chez des patients DM, le risque de MCV était nettement plus élevé, les taux de PO annuels étant situés au-delà de ceux des ECR correspondantes menées principalement chez des non-diabétiques, allant de 1,6% (DIS); 2,1% (HHS ^[SGD]); 2,3% (CARDS); 3,6% (ASCOT-LLA ^[SGD]); à 3,8% (ASPEN) ^{[17; 18; 24; 30; 39]}.

Pour les essais avec données disponibles pour les SGD (Table 5), le taux de PO dans chacune des sous-études était systématiquement plus élevé que celui observé dans l’étude principale correspondante. Dans les études sur le SCA, le taux de PO était de 15,9% dans l’étude PROVE-ITTIMI22 ^[SGD] contre 13,1% dans PROVE-IT-TIMI22 ^{[étude principale]} ^[64-66]. Dans les essais de SP, les taux de PO étaient de 10,1% dans GREACE ^[SGD] contre 8,3% dans GREACE ^{[étude principale]}; de 7,4% dans CARE ^[SGD] contre 2,6% dans CARE ^{[étude principale]}; de 7,1% dans VA-HIT ^[SGD] contre 4,3% dans VA-HIT ^{[étude principale]}; de 4,6% dans 4S ^[SGD] contre 2,1% dans 4S ^{[étude principale]}; et de 3,7% dans TNT ^[SGD] contre 2,2% dans TNT ^{[étude principale]} ^{[2-4; 36; 37; 25-27; 74-81]}. Dans les ECR de prévention mixte PP/SP, les taux de PO étaient de 10,8% dans AURORA ^[SGD] contre 7,8% dans AURORA ^{[étude principale]}; et de 5,2% dans HPS-MRC/BHF ^[SGD] contre 2,9% dans HPS-MRC/ BHF ^{[étude principale]} ^{[19; 20; 40; 41]}. Enfin, dans les ECR de PP, les taux de PO étaient de 3,6% dans ASCOT-LLA ^[SGD] contre 0,9% dans ASCOT-LLA ^{[étude principale]}; et de 2,1% dans HHS ^[SGD] contre 0,8% dans HHS ^{[étude principale]} ^{[16; 17; 38; 39]}.

BÉNÉFICES DES TRAITEMENTS CIBLANT LES LIPIDES DANS LE DIABÈTE

a. Statines et critères principaux

Les données d’ECR et de méta-analyses d’études marquantes ont clairement et de manière irréfutable établi que le risque de MCV causé par l’hypercholestérolémie est linéaire par rapport au niveau du LDL-C en début d’étude. De nombreux essais cliniques ont démontré l’efficacité des statines à réduire ce risque de MCV dans le cadre de la PP et de la SP, la réduction du risque après l’abaissement du LDL-C étant parallèle à l’ampleur de la baisse obtenue en LDL-C, à la fois dans les populations non-diabétiques et diabétiques. La linéarité du risque et sa réduction par les statines sont également retrouvées pour le non-HDLC et l’apoB. Les études sur l’effet bénéfique des statines sur le risque de coronaropathie sélectionnées pour cette analyse, représentaient un total de 20103 patients diabétiques suivis pendant une durée médiane de 4,0 ans. La moyenne sous traitement du LDL-C chez ces diabétiques a diminué de 81 mg/dl, soit une réduction absolue et relative de 48 mg/dl et de 36%, respectivement. En ce qui concerne les lipides non-LDL, la moyenne du HDL-C était sous statines de 46 mg/dL; celle du non-HDL-C de 114 mg/dL; et celle des TG de 144 mg/dL (Table 6).

Dans les bras actifs des ECR (n=10 077), 1638 évènements cumulés représentant le critère principal ont observés (5,3%/an), contre 2022 évènements (7,0%/an) dans les bras comparateurs (n=10026), avec un hazard ratio (HR) ajusté 0,76. En tant que classe, pour chaque mg/dL de diminution du LDL-C obtenue sous statines, le risque incident de MC a été réduit, en moyenne, de 0,5%, soit une diminution de 19,5% pour chaque diminution de 1 mmol/L du LDL-C. La réduction du risque absolu (RRA) dans les essais statines était en moyenne de 6,0%; la réduction du risque relatif (RRR) étant en moyenne de 25%. Le nombre nécessaire de sujets à traiter pendant 5 ans (NNT-5) pour prévenir la survenue d’un évènement principal s’élevait en moyenne à 22 patients. Le plus grand ARR observé pour une étude individuelle était celui de GREACE ^[SGD], à 18% ^[37], alors que le plus petit ARR était relevé dans ASCOT-LLA ^[SGD], à 2,6% ^[17]. Dans une étude réalisée uniquement auprès de patients diabétiques (CARDS) et dans six SGD (ASCOTLLA ^[SGD]; AURORA ^[SGD]; CARE ^[SGD]; GREACE ^[SGD]; HPS-MRC/BHF ^[SGD]; et TNT ^[SGD]), les statines se sont avérées efficaces pour réduire la survenue du critère principal de CVD, tant en PP qu’en SP ^{[17; 20; 24; 27; 37; 41; 78]}. Ces sept études ont fourni des valeurs de NNT-5 qui sont pertinentes au plan clinique, allant de seulement 3 patients (GREACE ^[SGD]) à 25 patients (ASCOT-LLA ^[SGD]) (Table 6).

Considérant toutes les études interventionnelles avec SGD ayant étudié la capacité des statines à réduire le taux de survenue de MC chez des patients diabétiques, et compte tenu à la fois du niveau de LDL-C de référence (bras comparateur) et de celui obtenu sous THL (bras actif) par rapport aux taux annuel d’incidence du critère principal (Figure 2a), il existe une relation linéaire évidente, tant en PP qu’en SP, entre le taux du LDL-C et les évènements primaires:

PO /an = 0,018 x LDL-C + 3,36

Cette association entre l’ampleur de la réduction du LDL-C sous statines et l’effet bénéfique CV relevé sous-tend ainsi les 2 aphorismes proposés: “the lower the better” et “lowest is best”.

b. Fibrates et critères principaux

Sous fibrates, la médiane des taux de TG était de 147 mg/dl, ce qui correspond à des réductions moyennes absolues et relatives de 39 mg/dl et de 19%, respectivement. Toujours sous fibrates, le taux moyen du LDL-C était de 120 mg/dL; celui du HDL-C de 41 mg/dL; celui du non-HDL-C de 152 mg/dL; et celui de l’apoB de 108 mg/dL. Dans les bras actifs des études de fibrates (n = 8763), un total de 677 évènements du critère principal ont été relevés (2,1%/an), contre 778 évènements dans les bras comparateurs (2,9%/an) (n = 8797), le HR ajusté étant de 0,88.

En tant que classe, en assumant une linéarité de l’effet bénéfique des fibrates proportionnelle au taux de TG avant traitement, pour chaque mg/dL de diminution des TG, le HR de survenue d’une MC chez des diabétiques était réduit, en moyenne, de 0,36%, soit 32% pour chaque mmol/L de diminution des TG. La diminution du risqué absolu sous fibrates s’élevait à 4,0%, et celle du risque relatif à 22%, allant de 5% (ACCORD Lipid-^[6-8]) à 11% (VA-HIT ^[SGD] ^[81]). La NNT-5 de patients diabétiques tout-venant, indépendamment de la présence d’une DA, était de 76 (Table 7a).

Dans deux essais (VA-HIT ^[SGD] et DAIS), et dans une étude avec analyse de sous-groupe pré-définie (ACCORD-Lipid ^{[patients avec DA]}), les agonistes de PPAR-α ont réduit de manière significative le taux de survenue du critère principal de MCV chez des diabétiques en PP et/ou en SP ^{[6-8; 28; 29; 81]}. Ces trois études apportent par conséquent une preuve évidente de la pertinence clinique de ce type d’intervention, sur la base des NNT-5, qui se chiffraient seulement à 10-18 patients (Table 7a). Les taux de survenue du critère principal des études interventionnelles et des SGD qui ont évalué la capacité des fibrates à réduire la MCV chez des diabétiques, sont illustrées sur la Figure 2b, en fonction des niveaux de TG de départ.

CLASSEMENT DES ÉTUDES EN FONCTION DE LA RÉDUCTION DES ÉVÈNEMENTS CV

L’efficacité de l’ensemble des THL sur la survenue du critère principal ou de critères spécifiques dans des cohortes et des SGD, est illustrée dans la Table 8, par ordre décroissant de réduction observée du HR. En tout, 30 situations différentes avec réduction significative (p<0,05) étaient observées (Table 9), STENO-2 n’étant pas reprise dans ce relevé en raison de son caractère multifactoriel (Table 7b) ^[73]. Au terme de cette méta-analyse, les cinq médications qui se sont avérées les plus efficaces à réduire le risque de MC chez des patients diabétiques étaient, par ordre décroissant ^[98,99]:

Le bézafibrate pour la MC totale (HR 0,36; NNT-5: 8 patients) (SENDCAP) ^[69];
L’atorvastatine pour la coronaropathie fatale (HR 0,38; NNT-5: 15 patients); pour le critère principal (HR 0,41; NNT-5: 3 patients) (GREACE ^[SGD]) ^[37]; pour l’angor instable (HR 0,42; NNT-5: 9 patients) (PROVE-IT TIMI22 ^[SGD]) ^[65]; pour l’ensemble des évènements CV (HR 0,43; NNT-5: 4 patients); pour la mortalité de toutes causes (HR 0,48; NNT-5: 14 patients) (GREACE ^[SGD]) ^[37]; et pour la MC dans son ensemble (HR 0,49; NNT-5: 23 patients) (SPARCL ^[SGD]) ^[72];
Le fénofibrate pour le critère primaire (HR 0,58) (DAIS) ^{[28; 29]};
Le gemfibrozil pour la coronaropathie fatale (HR 0,59) (VA-HIT ^[SGD]) ^[81];
La simvastatine pour les infarctus du myocarde nonfatals (HR 0,64; NNT-5: 49 patients) (HPS-MRC/BHF ^[SGD]) ^[41].

Références

Wanner C, Krane V, März W, et al., the German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

Kjekshus J, Pedersen TR, for the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Reducing the risk of coronary events: Evidence from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.