Les nouveaux médicaments de l’obésité : un changement de paradigme ?

Le GLP-1(glucagon-like peptide-1) et les molécules qui en sont dérivées (appelées agonistes du récepteur du GLP-1 ou GLP-1RAs), ont été reconnus comme molécules de l’année 2023 par le journal Science. Initialement développés pour le traitement du diabète sucré de type 2, les GLP-1RAs ont ensuite été étudiés dans la prise en charge de l’obésité.

L’engouement médiatique pour cette classe de molécules tient surtout à l’ampleur de la perte de poids obtenue et à leur bonne tolérance (1). Ces deux caractéristiques, jointes à leur impact favorable sur la plupart des comorbidités liées à l’obésité, contribuent à leur assigner une place de choix dans le traitement médicamenteux de l’obésité. En effet, avec le traitement hygiéno-diététique seul, plus de la moitié du poids perdu est regagné en deux ans et plus des trois quarts en cinq ans (2). En outre, l’ampleur de la perte de poids obtenue est le plus souvent insuffisante pour affecter de façon significative le profil de risque cardiovasculaire. L’arrivée de cette nouvelle classe de molécules pourrait dès lors avoir des répercussions importantes dans la prise en charge de l’obésité. Cependant, leur utilisation à grande échelle soulève de nombreuses questions, médicales, mais aussi socio-économiques et éthiques.

Molécules (bientôt) disponibles en Belgique

Liraglutide

Le Liraglutide (Saxenda®) a été le premier GLP-1RA introduit en Belgique pour le traitement de l’obésité. Ses caractéristiques ont été résumées dans un article du Louvain Médical (3). Comme il est sur le marché depuis dix ans, il ne sera plus présenté dans cet article.

Semaglutide

Le Semaglutide présente une structure proche de la molécule de GLP-1 humain. Elle a été modifiée de façon à le rendre résistant à la dégradation par l’enzyme DPP4 et lui assurer une plus longue demi-vie. L’administration se fait par injection sous-cutanée à raison de 2.4 mg par semaine. La perte de poids résulte quasi exclusivement d’un effet satiétogène secondaire à la stimulation du GLP1-R au niveau de l’hypothalamus. Les effets du Semaglutide en association avec un traitement hygiéno-diététique ont été étudiés dans le traitement de l’excès de poids au cours du programme STEP (STEP 1 à 8) (4). La population étudiée était non-diabétique, majoritairement blanche (plus de 70%) et féminine (plus de 75%) dans la majorité de ces études (sauf STEP 2) (5). Dans ce programme, plus de 90% des patients randomisés ont terminé l’étude. Le traitement hygiéno-diététique comprenait une réduction de l’apport calorique d’environ 500 kcal/jour associé à une activité physique de 150 minutes par semaine. En comparaison avec le Liraglutide ou Saxenda® (3 mg/jour), le Semaglutide ou Wegovy® (2.4 mg/semaine) cause une perte pondérale au moins deux fois plus importante (-15.8% vs -6.4% après 68 semaines) (STEP 8) (6). Cette supériorité est probablement secondaire à une réduction plus marquée de l’apport calorique avec le Semaglutide (-35% vs – 16%). Le rapport coût-efficacité est en faveur du Semaglutide (7). La perte de poids obtenue avec le Semaglutide est dose-dépendante (2.4 mg > 1 mg/semaine) (STEP 2) (5). Le nadir de poids est atteint vers la 60e semaine de traitement (STEP 4) (8). En effet, lorsque le traitement est prolongé au-delà de 60 semaines, le poids ne diminue plus (STEP 5) (9). Comme avec tous les traitements de l’obésité, l’arrêt du traitement est associé à une reprise de poids (deux tiers du poids perdu repris sur une année) (STEP 1) (10, 11). L’ampleur de la perte de poids est cohérente d’une étude à l’autre (aux alentours de 15%), quelle que soit la population étudiée (STEP 6) (12). Comme attendu, elle est plus faible chez les patients diabétiques de type 2 (-9.6%) (STEP 2). Un traitement hygiéno-diététique intensif au départ (réduction drastique de l’apport calorique à 1000-1200 kcal/jour pendant 8 semaines) n’augmente pas la perte pondérale cumulée (STEP 3) (13). Avec le Semaglutide, environ 85% des patients atteignent une perte de poids de 5% et un tiers une perte de poids de 20% ou plus ! Certaines études suggèrent que la perte de poids serait plus importante dans le sexe féminin (14). Outre la perte de poids, le Semaglutide a montré un effet bénéfique sur la plupart des comorbidités associées à l’obésité. C’est notamment le cas pour le (pré)diabète sucré, mais aussi la dyslipidémie athérogène et l’hypertension artérielle. Aucune étude n’a rapporté l’utilisation du Semaglutide au-delà de 2 ans. Plus récemment, ces études STEP ont été complétées par deux études à visée cardiovasculaire. Dans la première étude (SELECT) (15), l’administration de Semaglutide à des sujets en obésité sans diabète mais en prévention secondaire a permis de réduire de 20% les événements cardiovasculaires (de 8% à 6.5%), en particulier les infarctus non-fatals (-28%). Le traitement par Semaglutide s’est accompagné d’une perte de poids (- 9.4% vs 0.9% avec le placebo) et d’une amélioration de plusieurs paramètres de risque cardiovasculaire comme le périmètre abdominal, la tension artérielle, le profil lipidique et la CRP. Dans la seconde étude, l’administration de Semaglutide à des sujets en obésité sans diabète mais en insuffisance cardiaque à fraction d’éjection conservée a réduit la symptomatologie subjective évaluée par le questionnaire KCCQ-CSS et a augmenté la capacité physique mesurée par le gain de distance parcourue en 6 minutes (21.5 vs 1.2 mètres) (16). Le traitement de l’obésité par Semaglutide 2.4 mg (Wegovy®) est approuvé par la FDA et la EMA et recommandé par NICE.

Tirzepatide

Le Tirzepatide est un peptide synthétique de 39 acides aminés dérivé du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), une autre incrétine. La molécule se fixe au récepteur du GIP avec la même affinité que le GIP original mais aussi au récepteur du GLP-1 avec une affinité cinq fois plus faible que le GLP1 original (17). Comme pour le Semaglutide, la perte de poids résulte quasi exclusivement d’un effet satiétogène secondaire à la stimulation du GLP1-R au niveau de l’hypothalamus. L’administration se fait également par injection sous-cutanée à raison de 10 ou 15 mg par semaine. Les effets du Tirzepatide en association avec un traitement hygiéno-diététique ont été étudiés dans le traitement de l’excès de poids au cours du programme SURMOUNT (18). La population étudiée était non-diabétique, majoritairement blanche (plus de 70%) et féminine (plus de 60%) dans la majorité de ces études (sauf SURMOUNT 2) (19). Dans ce programme, plus de 80% des patients randomisés ont terminé l’étude. Le traitement hygiéno-diététique comprenait une réduction de l’apport calorique d’environ 500 kcal/jour associé à une activité physique de 150 minutes par semaine. Le Tirzepatide cause une perte pondérale d’environ 20% en 72 semaines (SURMOUNT 1) (20), soit une perte plus importante que le Semaglutide 2.4 mg/semaine (21). Cette supériorité ne semble pas secondaire à une réduction plus marquée de l’apport calorique avec le Tirzepatide. La perte de poids obtenue avec le Tirzepatide est dose-dépendante (15 mg > 10 mg >>> 5 mg/semaine) (SURMOUNT 1) (20). Le nadir de poids est atteint vers la 72e semaine de traitement (SURMOUNT 4) (22). Comme avec tous les traitements de l’obésité, l’arrêt du traitement est associé à une reprise de poids (moitié du poids perdu repris sur une année) (SURMOUNT 4). Comme attendu, la perte pondérale est plus faible chez les patients diabétiques de type 2 (-15%) (SURMOUNT 2) (19). Lorsqu’un traitement hygiéno-diététique intensif (réduction de l’apport calorique quotidien à 1200 kcal pour les femmes et 1500 kcal pour les hommes) a permis d’obtenir une perte pondérale de plus de 5% en 12 semaines, l’administration de Tirzepatide pendant les 72 semaines suivantes cause une perte pondérale cumulée d’environ 25%. (SURMOUNT 3) (23). Avec le Tirzepatide, environ 90% des patients atteignent une perte de poids de 5% et une moitié une perte de poids de 20% ou plus (SURMOUNT 1) (20) ! Outre la perte de poids, le Tirzepatide comme le Semaglutide a montré un effet bénéfique sur la plupart des comorbidités associées à l’obésité. Le Tirzepatide sera commercialisé pour le traitement de l’obésité sous le nom de Mounjaro® dans notre pays et Zepbound® aux EU. Le traitement de l’obésité par Tirzepatide est approuvé par la FDA et la EMA.

Effets secondaires

La sécurité de ces molécules a d’abord été testée dans le traitement du diabète sucré, notamment au travers des programmes SUSTAIN pour le Semaglutide et SURPASS pour le Tirzepatide (24). Les effets secondaires les plus fréquents sont essentiellement digestifs, rarement sérieux et souvent transitoires (nausées, vomissements, parfois constipation ou diarrhée). Une augmentation progressive de la dose permet de réduire voire d’éviter ces effets secondaires. Les effets secondaires graves sont beaucoup plus rares (pancréatite, lithiase biliaire et cholécystite) et peuvent également être favorisés par la perte de poids elle-même. Ces risques bien que réels restent faibles en valeur absolue (≤ 1% par an) (25). On estime que 1.7% de la population aux EU a reçu du Semaglutide au cours de l’année ٢٠٢٣ (26). Dès lors, il n’est pas étonnant que l’utilisation à grande échelle de ces molécules en particulier le Semaglutide (Ozempic® ou Wegovy®) ait conduit à mettre en évidence des problèmes plus rares encore, notamment une gastroparésie et un iléus fonctionnel. La gastroparésie a été associée à un risque potentiel d’inhalation bronchique dans le contexte opératoire ou en cas de sédation pour une exploration digestive haute. L’iléus a été rendu responsable de préparation colique insuffisante avec un risque d’échec de coloscopie (27). Plus récemment, l’attention a été attirée par le risque d’idées suicidaires (récemment infirmé) (28), de perte de cheveux, et de cancer thyroïdien (29) avec ces molécules. Ces risques sont actuellement évalués par les agences sanitaires.

Molécules dans le pipeline

Les nombreuses recherches en cours visent à augmenter encore la perte de poids induite par les GLP-1RAs et à améliorer la compliance des patients à ces traitements. Pour accroître la perte de poids, des molécules ciblant non seulement les récepteurs du GLP-1 et du GIP (double-agoniste), mais aussi ceux du glucagon (tri-agoniste) sont en cours de développement. Le premier de cette famille, le Retatrutide, induit après 48 semaines une perte de poids de 24.2% vs 2.1% avec le placebo (30). Des double-agonistes (Cotadutide) ciblant les récepteurs du GLP-1 et du glucagon (31) ou des associations de GLP1-RA (Semaglutide) et d’analogues de l’amyline (Cagrilintide) (32) sont en cours de développement. Afin d’améliorer la compliance, la recherche s’oriente vers l’administration de molécules orales. Il s’agit dans ce cas soit de molécules peptidiques protégées de la dégradation gastrique (33) comme dans le Rybelsus® (Semaglutide oral destiné au traitement du diabète), soit de petites molécules synthétiques non-peptidiques (Glipron) (34) ciblant le récepteur au GLP-1. Enfin des formes injectables retard de GLP1-RA ont été testées à ce jour uniquement dans des études précliniques (35).

Questions ouvertes

L’utilisation à grande échelle de cette classe thérapeutique n’est pas sans soulever de nombreuses questions. La première est bien sûr celle du coût. Aux EU, le coût de ce traitement est estimé à plus de 1 000 € par mois. Si le produit ne devait pas être remboursé par la sécurité sociale en Belgique, il existe un risque que les individus qui en ont le plus besoin ne puissent y avoir accès pour des raisons financières (36). Si par contre il est remboursé, le coût serait difficile à supporter par la sécurité sociale vu la prévalence élevée de l’obésité dans notre pays (de l’ordre de 20% soit deux millions d’individus !). Ceci est d’autant plus vrai qu’à l’instar d’autres affections chroniques, le traitement de l’obésité doit se concevoir à long terme. En effet, dans toutes ces études, l’arrêt de la médication s’accompagne d’une reprise pondérale et d’un retour des comorbidités. Dès lors, une sélection des patients pouvant bénéficier de ce traitement sera inévitablement nécessaire, non seulement en fonction du poids, mais surtout en fonction des comorbidités et des bénéfices attendus, ceux-ci ayant été démontrés par des études cliniques. Comme la perte pondérale semble s’observer même en absence de traitement hygiéno-diététique, il existe un risque certain que les patients soient peu enclins à modifier en profondeur leur alimentation et leur niveau d’activité physique parallèlement à ces traitements (14). De plus, comme observé pour d’autres affections (notamment l’infection par le HIV), la mise à disposition d’un traitement efficace pourrait décourager la mise en place des mesures de prévention tant attendues (37). Ceci est particulièrement dommageable car l’obésité est clairement accessible à la prévention. A contrario, l’obésité une fois installée est particulièrement difficile à corriger. En outre, une alimentation saine est non seulement à même de prévenir l’obésité, mais aussi d’autres affections qui ne sont pas directement ou intimement associées à l’obésité, comme c’est le cas pour le cancer. Au vu de l’ampleur de la perte de poids observée, qui est proche de celle induite par la chirurgie bariatrique (30%), la question de la place de ces molécules par rapport à la chirurgie bariatrique devra également être posée. Enfin, les bénéfices et les risques de l’utilisation de ces molécules à très long terme ne sont pas encore connus (sarcopénie, ostéoporose, carences nutritionnelles,…) (27).

Retombées non-médicales

L’arrivée de ces médications a eu un impact non négligeable sur le plan financier et économique. Pour l’industrie pharmaceutique, en particulier Novo Nordisk et Eli Lilly, les retombées ont été favorables. En effet, l’action de ces fabricants a bondi respectivement de plus de 36% et de plus de 47%. Selon la presse financière, Novo Nordisk est devenu la première capitalisation boursière en Europe, dépassant LVMH et même celle du Danemark ! A l’inverse, d’autres industries, notamment impliquées dans l’alimentation rapide, craignent de voir leur vente diminuer suite à l’introduction des GLP1-RAs. Les conséquences économiques pourraient être encore plus surprenantes. Ainsi, United Airlines a estimé que si chaque passager perdait 5 kg, elle pourrait économiser par an 80 millions de dollars de carburant pour ses avions !

Problèmes de disponibilité

L’engouement pour les GLP-1RAs dans le traitement de l’obésité, notamment aux EU où le Wegovy est déjà commercialisé, a engendré une rupture de stock dans plusieurs pays. Afin de garantir la poursuite de l’approvisionnement pour les patients diabétiques pour lesquels ces produits (Victoza®, Ozempic®, Rybelsus®, Trulicity®, Bydureon®) ont été mis sur le marché, le Ministre fédéral de la santé a rédigé un arrêté royal publié au Moniteur belge ce 14 novembre 2023. Celui-ci stipule que l’utilisation de ces GLP-1RAs est autorisée, comme précédemment acquis, dans la prise en charge du diabète sucré de type 2 avec un remboursement sous certaines conditions spécifiques. Dans le cadre du traitement de l’obésité, ces GLP-1RAs peuvent être initiés par des endocrinologues, uniquement chez des patients avec un IMC supérieur ou égal à 35 kg/m2 ou supérieur ou égal à 30 kg/m2 avec une comorbidité liée à l’obésité. Même si cet arrêté royal concerne tous les GLP-1RAs précédemment mentionnés, seuls le Liraglutide (Victoza®) et le Semaglutide (Ozempic®) ont été évalués dans le traitement de l’excès de poids, et encore à des posologies plus élevées (respectivement 3 mg/jour et 2.4 mg/semaine), que celles utilisées dans le diabète sucré. Cette mesure est temporaire jusqu’au 31 août 2024.

Références

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Correspondance

Pr Jean-Paul Thissen
Cliniques universitaires Saint-Luc, UCLouvain
Service d’Endocrinologie et Nutrition
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles
jeanpaul.thissen@uclouvain.be