INNOVATIONS EN ONCOLOGIE QUE RETENIR DE 2015 ?

J.-Fr. Baurain, F. Cornélis, F. Duhoux, Y. Humblet, F. Mazzeo, M. van den Eynde, J.-P. Machiels

Le traitement des patients atteints d’un cancer est devenu un combat multidisciplinaire. L’oncologue médical est responsable de l’administration des traitements systémiques anti-tumoraux. L’arsenal thérapeutique de ce spécialiste ne cesse de croître et le pronostic de certains cancers ou sous-type de cancers a dramatiquement changé ces dernières années. Ces armes peuvent être classées en trois grandes catégories différentes : la chimiothérapie qui s’attaquent à toutes les cellules se divisant, il s’agit du bombardier B52 de l’oncologue ; les thérapies ciblées qui comme leurs noms l’indiquent ciblent des protéines essentielles dans le métabolisme des cancers, c’est l’avion furtif de l’oncologue ; et enfin l’immunothérapie qui va activer les propres défenses immunitaires du patient contre son cancer, c’est le snipper de l’oncologue. Cette année encore, il y a eu des avancées majeures dans ces trois thérapies.

Dès 2004, la chimiothérapie à base de Docetaxel a fait la preuve de son efficacité pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique réfractaire à la castration (1). Dans cette étude randomisée de phase III, la médiane de survie globale de ces patients était augmentée de 3 mois (19,2 vs 16,3 mois). Cependant, une autre question était de savoir si cette chimiothérapie pouvait être utile avant l’apparition de la résistance à la castration. Deux études, publiées en 2015, ont abordé la question de la chimiothérapie administrée en première ligne (associée d’emblée à la castration) pour le traitement du cancer de la prostate métastatique (2,3).

Une étude randomisée de phase 3 (CHAARTED) incluant 790 patients a comparé la castration à l’association castration-Docetaxel 75 mg/m² administré toutes les trois semaines. Soixante-cinq pour cent des patients présentaient un volume tumoral élevé (présence de métastases viscérales ou de ≥4 métastases osseuses dont ≥1 métastase en dehors du rachis et du bassin) et 6 cures de Docetaxel étaient administrées au total. Une amélioration significative de la survie a été observée (57,6 mois versus 44 mois, P<0,001). Ce bénéfice de survie était présent dans tous les sous-groupes analysés. Dans le groupe castration- Docetaxel, 8% des patients ont présenté une neutropénie compliquée de fièvre ou d’infection de grade 3 ou 4 (2).

Une autre large étude randomisée (STAMPEDE), multi-bras et multi-stades, a testé l’addition du Docetaxel (75 mg/m² toutes les 3 semaines, 6 cures), de l’acide zoledronique ou de leur combinaison à l’initiation de la castration versus la castration seule (design 1:1:1:2) en première ligne de traitement chez des patients atteints d’un cancer de la prostate localisé à haut risque, localement avancé, métastatique ou en rechute. Au total, 2962 patients ont été inclus, dont 1817 patients (61%) présentaient une maladie métastatique. Aucun bénéfice de survie n’a été observé avec l’addition de l’acide zoledronique. Par contre, l’addition du Docetaxel a apporté une amélioration significative de la survie (71 mois de survie médiane pour la castration seule, 81 mois pour l’addition de Docetaxel P=0,006) en particulier dans le groupe majoritaire des patients métastatiques. Cet avantage de survie a été obtenu au prix d’une toxicité majorée (effets secondaires de grade 3 à 5 rapportés chez 52 % des patients ayant reçu du Docetaxel, dont 15% de patients avec neutropénie fébrile) (3).

Sur base de ces données récentes, une chimiothérapie comportant 6 cures de Docetaxel 75 mg/m² administrées toutes les trois semaines est envisagée chez les patients présentant un cancer de la prostate métastatique dès l’initiation de la castration, en particulier en cas de volume tumoral élevé tel que défini dans l’étude CHAARTED (2). Bien sûr la décision de proposer une chimiothérapie est prise au cas par cas en concertation pluridisciplinaire. Elle doit tenir compte de la toxicité majorée de ce traitement (risque de neutropénie fébrile en particulier) en comparaison avec la castration seule, notamment chez les patients plus âgés. Le cas échéant, une évaluation oncogériatrique et l’administration d’un facteur de croissance hématopoïétique de type GCSF seront prévus.

Par contre, à ce jour il n’existe pas de données suffisantes en termes de survie globale pour proposer une telle chimiothérapie chez des patients non-métastatiques (chimiothérapie adjuvante) fussent-ils à haut risque de récidive. Des études sont en cours à ce propos.

À côté de cela, une nouvelle cible thérapeutique a pu être identifiée. Les voies de réparation de l’ADN sont essentielles pour les cellules tumorales. Certaines patientes ont des mutations dans un des gènes (BRCA1 ou 2) qui codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN. L’inhibition de la seconde voie de réparation de l’ADN par l’Olaparib permet d’augmenter significativement la survie sans progression des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Depuis le 1er décembre, l’Olaparib est disponible et remboursé en Belgique.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle crucial dans la voie de réparation de l’ADN de type « recombinaison homologue » (HR). Cette voie de réparation de l’ADN est déficiente en cas d’inactivation de BRCA1 ou BRCA2,ce qui est systématique dans les cellules tumorales de patients porteurs d’une mutation constitutionnelle, c.-à-d. héréditaire, sur les gènes BRCA1 ou BRCA2. Mais cela peut aussi survenir dans des cellules tumorales de patients qui ne sont pas porteurs d’une prédisposition héréditaire au cancer du sein ou de l’ovaire. Cette inactivation de BRCA1 ou BRCA2, quelle qu’en soit la cause, rend donc inefficace dans les cellules tumorales la voie de réparation de l’ADN HR, mais il persiste encore la voie de réparation « Base Excision Repair » (BER). Lorsque les cellules tumorales sont endommagées par la chimiothérapie, elles peuvent encore réparer leur ADN par cette seconde voie et de la sorte résister au traitement. De nouveaux traitements, les inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase), inactivent cette seconde voie de réparation de l’ADN et seraient donc particulièrement indiqués chez ces patients (4).

Une étude de phase 2 randomisée en double aveugle a étudié la maintenance par olaparib, un inhibiteur de PARP administré par voie orale, chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade ayant déjà reçu au moins 2 lignes de traitement par platine et restant en réponse partielle ou complète après le dernier traitement par platine (5). Dans cette étude, les patientes porteuses d’une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2 et ayant été traitées par olaparib avaient une survie sans progression de 11,2 mois, vs. 4,3 mois pour les patientes qui avaient reçu le placebo. L’olaparib est remboursé en Belgique depuis le 1er décembre 2015.

De nombreuses études avec inhibiteurs de PARP sont actuellement en cours pour le traitement du cancer du sein et de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutations sur les gènes BRCA1 ou BRCA2. Certaines molécules sont testées seules (c’est le cas de l’olaparib et du niraparib) alors que d’autres, telles que le veliparib, sont testées en combinaison avec la chimiothérapie.

Il n’était de plus grande utopie en médecine que celle de stimuler les défenses naturelles d’un patient afin qu’il vainque son cancer. L’année a vu la consécration de l’immunothérapie comme une arme essentielle dans le traitement de nombreux cancers. Nous savons que toutes les tumeurs sont antigéniques et immunogéniques. Cependant, les lymphocytes anti-tumoraux ne parviennent pas à tuer la tumeur. L’analyse des mécanismes de résistance au système immunitaire a permis d’identifier deux mécanismes Clefs : l’inhibition des lymphocytes T via l’interaction CTLA-4 et B7 ainsi que celle de PD1 et PD-L1. Des anticorps bloquant ces interactions ont été développés et testés chez des patients atteints de différents cancers.

L’Ipilimumab (Yervoy®, BMS) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre une protéine appelée CTLA-4. Celleci est induite sur les lymphocytes T après leur activation, et bloque cette dernière, agissant comme un feed-back négatif empêchant ces lymphocytes d’être activés trop longtemps, ce qui serait susceptible d’entraîner à la longue des dommages tissulaires ou des réactions auto-immunes. L’inhibition de CTLA-4 par l’Ipilimumab restaure et prolonge l’activation des lymphocytes T. En clinique, cet anticorps administré par perfusion à intervalles réguliers induit des réponses cliniques chez 10 à 20 % des malades atteints de mélanome métastatique (6,7). Ceci inclut des patients très avancés. Certaines réponses sont tardives. Des réponses complètes de longue durée ont été observées (8). Dixhuit pourcent des patients sont encore en vie après 5 ans. C’est le premier traitement du mélanome métastatique qui augmente de 4 mois la survie des patients tant en première qu’en deuxième ligne de traitement. L’Ipilimumab est associé à des effets secondaires parfois sévères, qui sont auto-immuns, tels que des colites ulcéreuses, des hépatites et des insuffisances endocriniennes. Il est important de les connaître et de les reconnaître pour pouvoir les traiter précocement et, dès lors, éviter de menacer le pronostic vital du patient traité.

Depuis 2011, l’Ipilimumab est le traitement standard dans le traitement des patients avec un mélanome métastatique sauf en Belgique. Ceci a été corrigé finalement en juin 2015 alors que ce n’est plus le meilleur traitement à proposer au patient. Peut-être aura-t-il une place dans le traitement adjuvant du mélanome mais son profil de toxicité n’est pas en sa faveur par rapport aux anticorps anti-PD1.

Le Pembrolizumab (Keytruda®, MSD) et le Nivolumab (Opdivo®, BMS) sont deux anticorps monoclonaux bloquant l’interaction entre le PD-1 et PD-L1. PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T activés au niveau du site tumoral. L’activation des lymphocytes induit la sécrétion d’interféron qui va conduire à l’expression de PD-L1 sur les tumeurs. L’interaction de PD-1 et PD-L1 va conduire à l’inactivation des lymphocytes. Ces deux anticorps (Pembro et Nivo) vont donc réactiver les lymphocytes anti-tumoraux. Leur développement clinique a été fulgurant. Leur toxicité est nettement moins importante que l’ipilimumab avec principalement des dysthyroïdies. Leur efficacité clinique est supérieure à l’ipilimumab avec un taux de réponse entre 30 et 40% (9,10). Ces réponses sont plus rapides et déjà visibles à la 8ème semaine. Ces réponses sont plus durables avec une durée médiane impressionnante de 24 mois. La survie globale de ces patients à 1, 2 et 3 ans est de 63%, 48% et 41% respectivement. Ces résultats en termes de réponse sont presque comparables à ce qui est observée avec les thérapies ciblées (11,12). Nous ne savons pas encore si nous observerons un plateau sur la courbe de survie comme avec l’ipilimumab. Nous pensons que la proportion de patients potentiellement guéris de leur mélanome sera encore plus importante avec ces deux anticorps.

Ce qui a été observé dans le mélanome est également retrouvé dans d’autres tumeurs. Près de 80% des patients atteints d’un lymphome d’Hodgkin vont présenter une réponse avec les anticorps anti-PD1. La survie des patients atteints d’un cancer du poumon ou du rein est augmentée s’ils reçoivent du Nivolumab. Des signes d’activités ont également été observés dans le carcinome de Merckel, dans les cancers de la tête et du cou, dans les cancers de la vessie. Bref, ce n’est que le début de ce Tsunami. Le traitement du cancer change et va changer radicalement dans les deux prochaines années. Car l’avenir de l’immunothérapie sera aussi dans la combinaison de ces différents anticorps et d’autres médicaments déverrouillant et/ou stimulant le système immunitaire tels que les inhibiteurs IDO, les vaccins et tant d’autres (13,14).

Université catholique de Louvain
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service d’Oncologie Médicale
Institut Roi Albert II
avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles
Belgique

Professeur Jean-François Baurain
jean-francois.baurain@uclouvain.be