Prise en charge de l’hépatite C chronique chez l’enfant

INTRODUCTION

L’hépatite C est une inflammation du foie causée par le virus de l’hépatite C (HCV). Dans la population pédiatrique des pays développés, celui-ci se transmet principalement par voie verticale de la mère à l’enfant autour de la naissance et minoritairement par voie horizontale par du matériel ou des dérivés sanguins contaminés. Une partie des enfants infectés chroniquement évolueront vers une cirrhose ou un hépatocarcinome, eux-mêmes sources de décès. Cette évolution péjorative et la contagiosité de la maladie en font un véritable problème de santé publique. Pour ces raisons, la recherche de nouveaux traitements surs et efficaces visant une éradication complète du virus reste un domaine d’intérêt majeur actuellement.

ÉPIDÉMIOLOGIE

De nos jours, on compte entre 130 et 150 millions d’individus infectés chroniquement par le virus de l’hépatite C (3) et 3 à 4 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année dans le monde (4). Parmi les personnes infectées de manière chronique, 11 millions (7,3 à 8,5%) sont des enfants de moins de 15 ans (3).

La prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite C (HCV) dans la population pédiatrique varie selon les pays, elle est de 0,05 à 0,36 % (5) dans les pays occidentaux et de 1,8 à 5,8% dans les pays en voie de développement. Une autre répartition géographique est celle des génotypes du virus : le 1 (46.2% des infections HCV) est le plus fréquemment retrouvé en Amérique du nord et en Europe, le 3 (30,1% des infections HCV) est présent en majorité dans le sud de l’Asie, le 2 (9,1%) principalement dans l’est de l’Asie. Le 4 (8,3%) est plus prévalent dans le nord de l’Afrique et au Moyen-Orient, le 6 (5,4%) dans l’est de l’Asie et le 5 (<1% des infections HCV) est surtout présent dans le sud et l’est de l’Afrique Subsaharienne (3).

LE VIRUS

Le virus de l’Hépatite C est un virus qui se transmet par voie parentérale et qui appartient à la famille des Flaviviridae. Il s’agit d’un virus à ARN monocaténaire, linéaire de polarité positive et contenu dans une enveloppe. Les protéines issues de sa réplication sont réparties en deux groupes : les protéines structurales, telles que la protéine du core ou les protéines E1 et E2 de l’enveloppe, et les protéines non structurales (NS) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B (6).

Il existe une grande variabilité au sein du génome du virus de l’hépatite C, on distingue ainsi 6 génotypes principaux définis par les numéros de 1 à 6. Lors du diagnostic, l’identification du génotype du virus en cause est importante car celui-ci va déterminer la réponse à certains traitements antiviraux.

La réplication du HCV a lieu principalement dans les hépatocytes mais elle peut également se faire dans des sites extra-hépatiques comme les cellules mononuclées du sang périphérique. Celle-ci passe par la génération d’un brin ARN négatif et complémentaire à celui du virus. Si ce brin négatif est détecté dans un prélèvement, cela signe une infection active (6).

TRANSMISSION

Chez les enfants la transmission du virus se fait essentiellement par transmission verticale de la mère à l’enfant autour de la naissance et plus rarement par du matériel ou des dérivés sanguins contaminés administrés par voie parentérale. La transmission verticale est la première source d’infection par l’HCV dans les pays développés tandis que dans les pays en voie de développement, les enfants sont majoritairement contaminés par transmission horizontale (7,8).

En cas de transmission verticale, l’élimination spontanée est plus fréquente pour les génotypes viraux 3 ou 4, alors que pour le génotype 1 l’infection évoluera plutôt vers une forme chronique de la maladie (9).

Pour les mères porteuse du virus, le risque de transmission verticale est d’environ 6%, mais il augmente si la charge virale est > 600 000UI/mL au moment de l’accouchement. Les autres facteurs augmentant ce risque sont : une coinfection avec le virus de l’immuno-déficience humaine (HIV), une épisiotomie lors de l’accouchement, une rupture prolongée de la poche de eaux, une anoxie foetale péri-natale,…. (4,10). Lors de l’accouchement, la réalisation d’une césarienne ne réduit pas les risques de transmission. Par après, les mères peuvent allaiter sans risque de transmettre le virus à leur enfant (11).

CLINIQUE

Le temps d’incubation de l’infection par le HCV (soit le temps entre le contact initial avec le virus et le développement de l’inflammation hépatique) varie de 2 à 6 mois semaines (3). Une hépatite C chronique se définit comme l’infection active par le virus de l’hépatite C dont l’ARN reste détectable au-delà de 6 mois.

Chez les jeunes enfants, le taux d’élimination spontanée du virus HCV peut atteindre 20 à 40% des cas quel que soit le mode de transmission (8). Cette élimination spontanée survient majoritairement avant l’âge de 3 ans et très rarement après l’âge de 7 ans (8,12).

Parmi les enfants infectés chroniquement, 75% ne développent pas de symptômes de l’infection et 15% présentent des signes aspécifiques tels que de la fatigue ou de l’anorexie (3). Au niveau hépatique, les taux d’enzymes restent généralement dans des valeurs normales ou sont légèrement augmentés et une hépatomégalie n’est retrouvée que chez 10% des enfants porteurs d’une infection chronique par le HCV (13).

Les enfants souffrant d’une hépatite chronique peuvent développer progressivement une fibrose hépatique dans l’enfance, une hépatite active sévère dans 1 à 6% des cas et une cirrhose dans 1 à 2 % des cas (14,15). La gravité des dégâts hépatiques est corrélée à l’âge du patient au moment de l’infection et à la durée de celle-ci (15).

La progression de la maladie vers la cirrhose se fait plus rapidement en cas d’infection chez l’enfant par un HCV de génotype 1a, de coinfection virale par le HIV ou le virus de l’hépatite B (HBV) et en cas d’infection transmise de façon verticale. Les autres facteurs pouvant influencer négativement l’évolution de l’hépatite C chronique sont : une consommation alcoolisée concomitante, une stéatose hépatique détectée à la biopsie, la présence d’une maladie hématologique avec surcharge en fer ou d’un cancer (3).

Chez les enfants, la progression de la maladie vers la fibrose hépatique puis la cirrhose se fait plus lentement que chez les adultes, sans doute en partie en raison de l’absence de facteurs de risques concomitants (16).

Les patients cirrhotiques sont à risque de développer un hépatocarcinome 20 à 30 ans après l’infection (16). L’hépatite C chronique a aussi un impact sur la qualité de vie des patients et provoque beaucoup de stress et d’anxiété pour l’entourage. Elle peut également être liée à des troubles de l’apprentissage et des déficits cognitifs (17).

DIAGNOSTIC

Le diagnostic de l’hépatite C repose sur la détection des anticorps anti-HCV par immuno-marqueurs et par détection de l’ARN viral par PCR.

La PCR pour l’ARN viral devient positive entre 1 à 2 semaines après le début de l’infection tandis que la détection des anticorps n’apparait qu’après 6 à 8 semaines. Au stade précoce de l’infection c’est donc la détection de l’ARN viral par PCR qui permet de poser le diagnostic. Une fois les anticorps anti-HCV formés, ceux-ci persistent et ne permettent pas de différencier une infection active par l’HCV d’une infection ancienne. Cette distinction se fera à l’aide de la détection ou non de l’ARN viral par PCR, cette dernière se négativant soit spontanément soit à la suite du traitement (18).

Pour le diagnostique d’infection verticale, le dosage des anticorps HCV n’est pas approprié chez les enfants avant 18 mois en raison du passage transplacentaire des anticorps anti-HCV maternels (19). Le diagnostic peut se faire par PCR chez le sujet plus jeune, mais en pratique, cette recherche n’est pas recommandée à cet âge (19).

La réalisation systématique d’une biopsie pour déterminer le degré d’atteinte hépatique n’est pas recommandée chez les enfants.

TRAITEMENTS

Il n’existe pas, à l’heure actuelle de vaccin pour prévenir l’infection par le virus HCV.

La prévention de l’infection verticale fait partie de la stratégie de l’OMS dans son plan 2030 d’éradication de l’hépatite C, et inclut le traitement des femmes et adolescentes en âge de procréer qui sont porteuses du virus (20).

La phase aigue de l’infection par le HCV étant très souvent asymptomatique et le virus pouvant encore être éliminé spontanément, il n’y a pas d’indication de traitement pour l’hépatite C aigue. La recherche de nouvelles thérapies se concentre donc essentiellement sur le traitement de l’infection chronique (4).

En pédiatrie, le but des traitements est d’éradiquer le virus du foie et des sites extra-hépatiques et d’atteindre une réponse virologique durable (ou Sustained Virological Reponse- SVR) qui se traduit par un ARN viral indétectable à 12 ou 24 semaines (21). Cela permet de réduire les risques de transmission et de prévenir les dommages tissulaires au long cours.

Etant donné les bénéfices potentiels du traitement, il n’est pas recommandé d’attendre l’âge adulte pour débuter une thérapie contre le HCV. La réponse au traitement pourrait même être supérieure à celle observée chez l’adulte pour les mêmes protocoles. Cela est sans doute dû à l’absence de facteurs de moins bon pronostic tels que l’alcool, la présence d’autres maladies hépatiques ou de fibrose constituée. La décision de commencer à traiter peut être envisagée plus rapidement si une augmentation des enzymes hépatiques ou une fibrose est constatée (16).

Historiquement, le premier traitement pédiatrique de l’hépatite C reposait sur l’Interféron en monothérapie pendant 24 à 48 semaines et permettait d’obtenir une SVR après 6 mois dans 70% des cas pour les génotypes favorables (2&3) et dans 15 à 36% des cas pour le génotype 1 (21,22). Par la suite, l’ajout de Ribavirine a permis d’augmenter le SVR à 80% pour les génotypes 2 et 3 et jusqu’à 53% pour le génotype 1 (21,23). L’utilisation d’Interféron Pégylé a ensuite permis d’obtenir des taux de SVR de 80 à 96% après 24 semaines (génotypes 2 et 3) et 44 à 59% après 48 semaines (génotype 1) (1,21,24,25). Si l’ARN viral n’était pas devenu indétectable par PCR après 24 semaines de traitement, il était recommandé d’arrêter celui-ci (26).

Actuellement ces traitements sont encore disponibles mais ont été abandonnés en routine (27) (28). En effet, les régimes basés sur l’Interféron comportent des effets secondaires variés et parfois fort sévères, tant sur le plan clinique (fatigue, syndrome grippal, perte de poids, arrêt de croissance, …) que biologique (neutropénies, atteintes thyroïdienne, ...) (29).

Quant à la Ribavirine, elle peut provoquer une anémie hémolytique et est également tératogène, raison pour laquelle les adolescents doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant et 6 mois après le traitement et qu’un test de grossesse est recommandé chez toute fille en âge de procréer avant de commencer à prendre le médicament (29). De nouvelles thérapies ont été approuvées chez l’adulte et les nouveaux agents antiviraux directs (DAA) sont maintenant utilisés en première ligne. Par exemple, la combinaison Sofosbuvir et Ledipasvir permet d’atteindre une SVR dans plus de 95% des cas chez les adultes atteints d’une infection chronique par le HCV de génotype 1 (30). Les taux de SVR atteints par les DAA sont supérieurs pour les virus de génotype 1 par rapport aux génotypes 2 et 3, à l’inverse des traitements à base d’interféron.

Les DAA ciblent les protéines non structurelles du virus et interfèrent avec les différentes étapes importantes à la réplication virale. Il en existe 4 classes : les inhibiteurs de protéase NS3/4A Protease comme le Glecaprevir (AbbVie), le Paritaprevir (Abbott ) et le Grazoprevir (Merck), les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la polymérase NS5B tels que le Sofosbuvir (Gilead), les inhibiteurs du NS5A comme le Ledipasvir (Gilead), l’Ombitasvir (AbbVie) et le Daclatasvir (Bristol-Myers Squibb) et enfin, les inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B comme le Dasabuvir (AbbVie) et le Beclabuvir (Bristol-Myers Squibb) (31).

Historiquement, le Télaprévir et le Boceprevir ont été les premiers à recevoir l’approbation du « US Food and Drug Administration » en 2011 pour le traitement des adultes infectés par le génotype 1 (32), ils ont été retirés du marché en 2015 devant l’arrivée de nouveaux traitements plus surs et plus efficaces.

Une première étude parmi la population pédiatrique, avec l’ajout du Télaprévir au traitement classique a été interrompue de même qu’une autre qui étudiait l’ajout du Boceprevir au traitement des enfants de 3 à 17 ans, arrêtée avant le processus d’inclusion au vu de l’arrivée des nouvelles molécules et des régimes sans Interféron. La première étude aboutie ayant testé l’efficacité des DAA chez les enfants a montré de premiers résultats remarquables. Il s’agissait d’une étude clinique sur l’efficacité de la combinaison de Sofosbuvir et Ribavirin chez les enfants de 12 à 17 ans infectés chroniquement par le HCV de génotype 2 ou 3. Après 12 semaines de traitement, une SVR de 100% a été atteinte chez les enfants porteurs du génotype 2 et une SVR de 97% chez les enfants porteurs du génotype 3 (20,24). Les effets secondaires constatés n’étaient pas différents de ceux rencontrés chez les enfants du même âge et en bonne santé (2,21) et les paramètres de pharmacocinétique et de sécurité étaient comparables à ceux retrouvés dans la population adulte (33). Une étude semblable est actuellement en cours dans une population d’enfants âgés de 3 à 11 ans (34).

Enfin, une étude utilisant la combinaison de Glecaprevir et de Pibrentasvir, présentée en novembre 2018 au congrès de l'American Association for the Study of Liver Diseases, a démontré un taux de succès de 100% chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans, pour tous les génotypes de 1 à 6 (35). D’autres études ont débuté dans le but d’étudier l’efficacité et la sécurité des DAAs dans des populations plus jeunes et/ou infectées par d’autres génotypes de HCV (Tableau 1).

CONCLUSION

Le développement des thérapies à base d’agents antiviraux directs est en train de révolutionner la prise en charge thérapeutique de l’hépatite C chronique chez l’enfant. Le taux d’éradication obtenu chez l’adulte, confirmé dans les études pédiatriques, permet d’envisager l’éradication de cette maladie dans la population pédiatrique et de supprimer ce réservoir, source de nouvelles contaminations et de maladies chroniques du foie. Les nouvelles molécules permettent également de traiter les patients qui présentaient une contre-indication à l’égard des traitements précédents, ou qui n’ont pas répondu à ces traitements.

RECOMMANDATIONS PRATIQUES

Si leur efficacité est confirmée, l’utilisation des thérapies à base d’agents antiviraux directs fera partie intégrante de la prise en charge de l’hépatite C chez l’enfant dans le futur.

AFFILIATIONS

1 Pr. Etienne Sokal, Service de Gastro-Entérologie Pédiatrique, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles, Belgique

CORRESPONDANCE

Dr. PAULINE VAN GYSEGHEM

Cliniques universitaires Saint-Luc
Pédiatrie
Avenue Hippocrate 10,
B-1200 Bruxelles
pauline.vangyseghem@student.uclouvain.be

RÉFÉRENCES

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