Effets secondaires des traitements du myélome multiple

Le myélome multiple… 150.000 nouveaux cas diagnostiqués dans le monde chaque année, 800 en Belgique, la seconde néoplasie hématologique en termes de fréquence.

Les progrès accomplis ces 15 dernières années dans la prise en charge de cette maladie sont considérables. L’usage des inhibiteurs du protéasome, des immunomodulateurs et plus récemment des anticorps monoclonaux font du myélome une affection chronique requérant, comme toute affection chronique, un traitement au long cours. Dans ce contexte, gérer les effets secondaires de ces traitements est devenu une priorité afin de préserver la qualité de vie des patients. Nous avons choisi certaines situations de notre vie quotidienne pour illustrer ce propos.

CAS N°1

Un homme de 67 ans suivi depuis 2013 pour un myélome asymptomatique IgA Lambda est admis pour altération de l’état général. Il présente une insuffisance rénale aiguë avec une créatinine sérique à 9,47 mg/dl. Le taux de chaînes légères Lambda est à 4292 mg/L avec une protéinurie de l’ordre de 830 mg/L constituée de chaînes légères Lambda en quantité modérée. La ponction médullaire révèle une infiltration diffuse par des plasmocytes anarchiques, caractérisés par une translocation t (4;14) avec une délétion del (17p). Le bilan osseux identifie une atteinte diffuse du rachis avec une fracture pathologique de D8. Le traitement par Velcade-Dexaméthasone initié rapidement permet de corriger la fonction rénale, avec obtention d’une très bonne réponse partielle après 4 cycles.

Alors que le patient est admis pour intensification chimiothérapique suivie d’autogreffe, il se plaint de picotements des extrémités avec sensation de brûlure d’apparition brutale, évoquant une polyneuropathie sensitive liée au bortézomib.

Le terme polyneuropathie (PN) recouvre toute forme d’atteinte inflammatoire ou dégénérative des nerfs périphériques. Bien que parfois induite par le myélome lui-même, elle est le plus souvent d’origine médicamenteuse, et plus précisément liée à l’administration de 2 drogues utilisées de manière standard en induction chez les patients nouvellement diagnostiqués, le bortézomib et la thalidomide. L’atteinte sensitive est prédominante, se manifestant par des paresthésies des extrémités avec sensation d’engourdissement (1,2).

La polyneuropathie liée à la thalidomide (Th-PN) affecte essentiellement les grosses fibres nerveuses. L’atteinte est dépendante de la dose administrée, de la durée du traitement, et est souvent irréversible. L’atteinte motrice est moins fréquente, et se manifeste par une faiblesse musculaire et des crampes (1,3).

La polyneuropathie liée au bortézomib (B-PN) est aussi dose-dépendante, peut survenir de manière subaiguë, parfois de manière insidieuse, habituellement après les 2 premiers cycles de traitement. Elle touche plutôt les petites fibres nerveuses, débutant au niveau des extrémités, évoluant de manière habituellement symétrique, progressive et ascendante. Elle se manifeste par des paresthésies, une hyperesthésie, des douleurs neuropathiques, une altération de la sensation thermique des extrémités (1,3). Dans les formes sévères (grade 3), elle peut induire un handicap significatif dont la récupération peut ne pas être complète (1,4). L’incidence de la B-PN est notablement réduite suite au recours systématique à la voie d’administration sous-cutanée (5), et aux espacements des doses dans les schémas d’administration hebdomadaire (6). Le risque de développer une B-PN est majoré en présence de facteurs de prédisposition génétique ou de facteurs métaboliques comme le diabète ou l’éthylisme. L’administration concomitante de cyclophosphamide ou de thalidomide réduirait ce risque (3). Le diagnostic est essentiellement clinique, l’EMG ayant peu d’impact (1), mettant en exergue le rôle primordial de l’éducation du patient et de la surveillance systématique de l’apparition de PN.

Le bortézomib et la thalidomide peuvent aussi induire une polyneuropathie autonome qui se manifeste par des lipothymies ou une hypotension orthostatique, de la constipation, de l’impuissance, et de la bradycardie par diminution de l’adaptabilité du rythme cardiaque (1,7). Elle nécessite une attention particulière, surtout chez les sujets âgés, car elle peut imposer une réduction voire l’arrêt des médicaments anti-hypertenseurs, et dans de rares cas, l’administration d’alpha-adrénergiques comme la midodrine ou des fluorocorticoïdes. Une hydratation correcte et le port de bas de contention peuvent être utiles.

Le tremblement est aussi un effet secondaire méconnu de la thalidomide, souvent interprété de manière erronée comme étant lié à l’administration concomitante de dexaméthasone (8). Il disparaît rapidement à la diminution ou l’arrêt du traitement, faisant alors la preuve du diagnostic. Les différentes caractéristiques des polyneuropathies induites par la thalidomide ou le bortézomib sont reprises dans le Tableau 1.

Afin de prévenir et traiter les polyneuropathies, nous recommandons :

1. D’éduquer le patient à reconnaître les symptômes évoquant une polyneuropathie (Tableau 2).

2. De rechercher systématiquement les signes et les symptômes d’atteinte périphérique et autonome avant chaque injection de bortézomib et à l’initiation de chaque cycle de thalidomide (Tableau 3), en s’aidant éventuellement de questionnaires (Tableau 4).

En cas d’apparition de symptômes évocateurs de polyneuropathie liée au bortézomib ou à la thalidomide, il est essentiel :

1. De ne pas méconnaître le rôle potentiel d’autres médicaments pouvant induire des polyneuropathies périphériques (Tableau 5).

2. D’identifier d’autres étiologies qui pourraient déboucher sur un traitement causal.

3. De grader la polyneuropathie avec une échelle de toxicité (Tableau 6), en considérant qu’en présence de douleurs, le grade doit être majoré d’une unité.

4. D’adresser le patient en neurologie pour bilan complémentaire.

5. D’adapter le traitement, au prix d’une diminution de dose ou d’un arrêt de la médication (Tableau 6).

6. De traiter adéquatement la douleur neuropathique (Tableau 7).

CAS N°2

Un homme de 64 ans porteur d’un myélome multiple IgA Kappa stade III multitraité, en très bonne réponse partielle sous pomalidomide-dexamethasone, se présente dans un contexte de dyspnée survenant au moindre effort, s’accompagnant de pyrexie à 38°C, toux sèche en quintes, non influencée par le décubitus, pour lequel un traitement par amoxycylline-clavulanate a été initié. Il accuse une perte pondérale récente de 4 kg et note des sudations profuses. L’examen clinique révèle des crépitants des 2 champs pulmonaires inférieurs avec une saturation à l’air inférieure à 90%. La radiographie du thorax, complétée par un scanner thoracique, identifie des infiltrats postérieurs bilatéraux rentrant dans le cadre d’une pneumonie bibasale, d’origine infectieuse en première hypothèse (Figure 1). Le lavage bronchiolo-alvéolaire ramène des cellules d’origine inflammatoire, sans signe de malignité, avec à la biopsie, la présence un pneumocystis jirovecii.

Le myélome s’accompagne d’un risque accru d’infections (risque multiplié par 7 pour les infections bactériennes, par 10 pour les infections virales), particulièrement durant les 2 à 4 premiers mois de traitement, représentant une cause importante de mortalité (9). Ce risque dépend de l’âge du patient, de la présence de comorbidités, de la survenue de neutropénie de grade 3-4 induite par la chimiothérapie ou l’administration d’agents immunomodulateurs, éventuellement combinés à la dexamethasone (10,11). Les infections sont fréquentes sous l’association lénalidomide-dexaméthasone (30% des patients nouvellement diagnostiqués) (11), mais aussi sous la combinaison bortézomib-dexamethasone (12). Parmi les germes impliqués, on retient L’E. Coli en premier lieu, suivi par le pneumocoque et l'haemophilus (9). Les infections virales sont communes sous bortezomib et anticorps monoclonaux, et concernent des réactivations de virus herpès, moins fréquemment de virus d’hépatite ou virus respiratoires (13). Les infections à pneumocystis jirovecii sont peu rapportées dans la littérature, le risque étant inhérent à la suppression de l’immunité T.

Nous recommandons :

1. La prise systématique d’aciclovir chez tout patient sous inhibiteur du protéasome ou anticorps monoclonal (14), ce pour toute la durée du traitement et jusque 6 mois post-greffe. Le valaciclovir offre une biodisponibilité supérieure à l’aciclovir et permet, en cas de zona, de réduire l’incidence des douleurs post-zonateuses (15) mais il n’est pas remboursé en Belgique.

2. Une prophylaxie antibiotique par trimethoprim-sulfamethoxazole en cas de lymphopénie de grade 4 (CD4), favorisée par l’autogreffe et l’administration d’anticorps monoclonaux. Une antibiothérapie (ampicilline ou quinolone) peut être indiquée durant les premiers mois de traitement, mais doit être restreinte aux patients à haut risque d’infection, particulièrement les patients âgés et fragiles, en cas d’infections récurrentes, d’hypogammaglobulinémie (IgG) ou de comorbidités cardiaques, pulmonaires ou rénales.

3. L’administration d’immunoglobulines IV (400 mg/kg une fois toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des antécédents d’infections bactériennes récurrentes, avec ou sans immunoparésie, et chez ceux présentant une infection sévère répondant peu ou lentement à l’antibiothérapie (16,17).

4. La vaccination du patient et son entourage contre la grippe, du patient contre l’haemophilus influenzae (ActHIB) et le pneumocoque (Prevenar 13, puis dans un délai de 8 semaines, Pneumovax à répéter tous les 5 ans) (18). En cas de maladie active, la réponse vaccinale peut s’avérer suboptimale (19), il faut parfois monitorer le taux d’anticorps (pneumocoque) et revacciner le patient si le taux d’anticorps n’est pas suffisant (20). On recommande de vacciner les patients au stade de MGUS ou de myélome asymptomatique, ou lorsque la maladie est suffisamment contrôlée (après la greffe). Les vaccins vivants (fièvre jaune, varicelle) doivent être évités.

5. L’administration de G-CSF en cas de neutropénie de grade 3-4 ou de neutropénie fébrile (21), et chez les patients à haut risque de neutropénie fébrile (22), en tenant compte du fait que les patients multitraités ont souvent une réserve médullaire faible. Habituellement, une dose de 300 µg est suffisante pour restaurer la neutrophilie.

CAS N°3

Un patient de 56 ans en traitement d’entretien par lénalidomide après une seconde autogreffe pour un myélome multiple IgA Lambda stade IIA, se plaint de manière récurrente de diarrhées avec inconfort abdominal. Plusieurs coprocultures se révèlent négatives.

Les diarrhées chroniques sont une complication fréquente du traitement du myélome, particulièrement lors de l’administration de bortézomib ou de lénalidomide. Le terme « diarrhée » évoque l’existence de plus de 4 mouvements quotidiens de selles constituées de plus de 75% d’eau.

Les diarrhées peuvent survenir en cas d’infections gastro-intestinales bactériennes ou virales, de neuropathie ou d’atteinte muqueuse induite par le traitement. Récemment, on a associé la prise de lénalidomide au long cours à la survenue de diarrhées s’inscrivant dans le cadre d’un syndrome de malabsorption lié une accumulation de sels biliaires au niveau de l’intestin grêle (23). Ce syndrome peut être amélioré par une diète pauvre en graisses et/ou la prise de dérivés de cholestyramine qui, quand elle améliore rapidement la fréquence et l’intensité des plaintes, sert de test diagnostique (24).

En cas de diarrhées chroniques, nous proposons :

1. D’exclure une infection intestinale par coproculture, et si le test se révèle négatif, de débuter la prise orale de dérivés de cholestyramine, 625 mg jusque 6 fois par jour. En cas d’échec, nous proposons le Loperamide 2mg toutes les 3h, maximum 4 à 6 fois par jour.

2. De recommander une diète pauvre en graisses.

3. De réserver l’usage de probiotiques aux patients non immunodéprimés.

4. Dans les cas réfractaires ou en cas de complications digestives, d’envisager l’administration de dérivés de la somatostatine.

5. En fonction de l’âge, une consultation en gastro-entérologie et la réalisation d’une colonoscopie doivent s’envisager au cas par cas.

CAS N°4

Un patient de 62 ans en rechute précoce d’un myélome multiple à chaînes légères Kappa stade IIIA, ISS 3, débute une seconde ligne thérapeutique à base de bortézomib-lenalidomide-dexamethasone, sous prophylaxie antithrombotique par aspirine, compte tenu de l’absence de facteurs de risque autre que sa maladie. À l’occasion d’un épisode d’entérite, il développe une induration du mollet droit évocatrice d’une thrombose veineuse de la veine saphène interne droite et de la veine fémorale commune droite, qui justifie une anticoagulation par Nadroparine à dose thérapeutique.

Les accidents thromboemboliques sont des complications fréquentes du myélome, non seulement en raison du caractère « thrombogène » de l’affection elle-même, mais aussi des traitements prescrits auxquels s’ajoutent les facteurs de risque propres du patient (25) (Tableau 8). Ces accidents surviennent essentiellement à l’initiation du traitement, lorsque la maladie est active.

Les recommandations internationales proposent :

1. Une prophylaxie anti-thrombotique tenant compte des facteurs de risque liés au patient, la maladie et le traitement, l’aspirine étant suffisante chez certains patients, alors que d’autres justifient une anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou warfarine à dose thérapeutique (25). Les doses d’HBPM doivent être adaptées en cas d’insuffisance rénale (clearance de créatinine inférieure à 30 ml/minute) ou de masse corporelle (BMI) extrême. Il est parfois nécessaire de monitorer le taux d’anti-Xa. La durée de la prophylaxie n’est pas définie (non étudié à ce jour), mais est habituellement recommandée pour une période de 4 à 6 mois pour les HBPM, quand il s’agit de facteurs de risque liés au traitement (26) (Tableau 9). En cas d’administration du lénalidomide en maintenance, il n’est pas nécessaire d’administrer une prophylaxie, le risque d’accident thromboembolique étant faible (11).

2. En cas d’accident thromboembolique survenant sous un traitement anticoagulant prophylactique bien conduit, il convient d’arrêter temporairement l’immunomodulateur jusqu’à atteindre un état d’anticoagulation complète. Chez les patients sous aspirine, de substituer celle-ci par une dose thérapeutique d’HBPM ou de warfarine (25). Chez les patients sous HBPM à dose prophylactique, de majorer le traitement en visant des doses thérapeutiques. L’agent immunomodulateur peut être repris à la dose initiale en tenant compte des risques et bénéfices du traitement anticoagulant. Il y a peu de données concernant l’usage des NOAC (24,27).

CAS N°5

Une patiente de 69 ans, porteuse de multiples co-morbidités, suivie pour un myélome multiple IgG Kappa stade IIIA multitraité, évolue vers leucémie à plasmocytes qui nécessite l’instauration d’un traitement par carfilzomib et dexaméthasone. Sous ce traitement, elle est hospitalisée à plusieurs reprises pour dyspnée, douleurs thoraciques et palpitations. Le premier accès de dyspnée de grade 3 survient le lendemain de la première administration de carfilzomib. Dans le mois qui suit, elle est admise aux soins intensifs pour douleurs thoraciques constrictives associées à une dyspnée de grade 3, à 48h de l’administration du traitement. Ultérieurement, elle présente une fibrillation auriculaire compliquée d’un accès de tachycardie ventriculaire. L’échographie cardiaque réalisée 4 jours après l’administration du carfilzomib confirme une hypertension artérielle pulmonaire. Le bilan exclut une embolie pulmonaire ou une coronaropathie. Les plaintes rétrocèdent complètement à l’arrêt du carfilzomib.

La toxicité cardiaque du carfilzomib se manifeste essentiellement par de l’hypertension artérielle survenant au décours immédiat de la perfusion (15% des cas), plus rarement par un accès de décompensation cardiaque ou de l’hypertension pulmonaire (5% des cas). Un quart des patients rapporte une dyspnée discrète ou modérée après l’infusion de produit (27,28). Le risque de développer une toxicité cardiaque sur carfilzomib est favorisé par l’âge avancé (>75 ans), la présence d’antécédents cardiovasculaires, de radiothérapie thoracique, d’exposition à certains agents cardiotoxiques, d’administration de corticoïdes à hautes doses ou d’anthracyclines et d’amyloïdose cardiaque (29). La toxicité cardiaque peut aussi survenir chez des patients sans antécédents cardiaques significatifs. Elle est habituellement réversible à l’arrêt du traitement.

Le mécanisme causal de cette toxicité n’est pas connu mais on suspecte un effet direct de la molécule sur les cellules endothéliales (30). Il s’agit d’un effet de classe qui n’est pas propre au carfilzomib puisqu’il est aussi rapporté avec le bortézomib et l’ixazomib, mais dans une moindre mesure (31,32).

Avant de débuter un traitement par inhibiteur du protéasome, il est recommandé :

1. D’identifier les éventuels facteurs de risque cardiovasculaire du patient. L’échographie cardiaque ou les biomarqueurs cardiaques comme le NT-pro-BNP ont peu de valeurs prédictives (30).

2. De contrôler l’hypertension artérielle avant l’administration du carfilzomib (TA systolique < 140 mmHg), et après celle-ci (jusque 3h après la fin de la perfusion au J1 du cycle 1), car les patients hypertendus sont le plus à risque de développer des complications. Si nécessaire, préférer la prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, éventuellement en combinaison à un vasodilatateur ou un diurétique, ou un beta-bloquant.

3. D’assurer une hydratation par NaCl 0.9% 250ml avant et après la première dose de carfilzomib du cycle 1 de manière à prévenir le syndrome de lyse tumorale, en évitant toute surcharge hydrique qui pourrait précipiter une décompensation cardiaque.

4. De respecter une durée de perfusion de 30 minutes du carfilzomib, au moins pour les 2 premiers cycles, cette durée pouvant être réduite à 10-20 minutes en l’absence de complications à partir du cycle 3 (33).

5. De discuter l’indication du carfilzomib chez les patients âgés de plus de 75 ans, et si l’indication est retenue, de débuter le traitement à doses réduites.

Si une insuffisance cardiaque liée au carfilzomib est suspectée, il est recommandé :

1. D’arrêter le carfilzomib afin d’évaluer la fonction cardiopulmonaire, et ce jusqu’à récupération.

2. Après récupération, de reprendre le traitement en tenant compte du profil de risques/bénéfices, le plus souvent à dose réduite, en monitorant la surcharge hydrique (33).

Les recommandations pour l’administration du carfilzomib sont reprises dans le Tableau 10.

CAS N°6

Un patient âgé de 85 ans, suivi pour un myélome multiple IgA Kappa, stade IIIB, ISS 2, présente une progression de sa maladie qui requiert l’administration de lénalidomide et dexaméthasone. À l’initiation du 2ème cycle, il présente un rash maculo-papulaire prurigineux, non douloureux, débutant au niveau des membres inférieurs et s’étendant progressivement vers le haut. Ce rash nécessite l’administration d’anti-histaminiques, puis de corticostériodes, et finalement impose l’arrêt du lénalidomide. Plus tard, en présence d’une nouvelle progression, un traitement par pomalidomide et dexaméthasone est instauré. A l’initiation du 2ème cycle, le patient présente un rash cutané prurigineux sous forme d’un érythème diffus sévère, contrôlé par l’application de dermocorticoïdes (Figure 2).

Les complications cutanées des agents immunomodulateurs, comme le rash, sont parmi les effets non hématologiques les plus communément observés avec cette classe de médicaments. Plus d’un quart des patients peut présenter un rash qui survient habituellement durant le 1er mois de traitement (34). L’éruption prend un aspect morbilliforme, semblable à une dermatite acnéiforme, se manifeste parfois par des plaques, des macules ou un urticaire prurigineux, et disparaît endéans 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement. Des phénomènes d’épidermolyse toxique ou de syndrome de Steven Johnson ont aussi été rapportés, de manière exceptionnelle.

Les éruptions sur bortézomib sont exceptionnelles (35), hormis une réaction inflammatoire au site d’injection qui est fréquente.

En cas de survenue d’un rash sur immunomodulateur, il est utile :

1. De se rappeler que de multiples médicaments comme les antibiotiques peuvent avoir une toxicité cutanée, justifiant d’une anamnèse fouillée et précise.

2. En cas de rash modéré, d’appliquer des dermocorticoïdes et de prescrire des anti-histaminiques.

3. En cas de rash sévère, d’arrêter le lénalidomide et d’administrer des corticoïdes par voie générale, en sachant que les lésions s’améliorent dans un délai de 7 à 15 jours.

4. D’envisager la réintroduction du médicament quand la situation cutanée est contrôlée, car dans la plupart des cas, l’éruption cutanée ne réapparait pas (36,37). Malheureusement, les médecins sont généralement peu enclins à réintroduire la molécule en cause, de peur de voir le problème réapparaître, ce qui prive le patient d’une ligne thérapeutique. La dexamethasone peut être remplacée par des doses intermittentes de prednisone.

Ce même patient présente progressivement des lésions hyperkératosiques du crâne, correspondant à des carcinomes spinocellulaires (Figure 3). Les néoplasies primitives secondaires (SMP) surviennent avec une incidence un peu plus fréquente lors de l’exposition prolongée au lénalidomide, particulièrement lorsque celui-ci est combiné à un agent alkylant (Tableau 11) (11). Il n’y a pas de recommandation pour continuer ou non le lénalidomide après survenue d’une SMP. Cette décision sera prise au cas par cas, en fonction du type de SPM, de la qualité de la réponse au traitement, du type d’effet secondaire lié au lénalidomide et des autres options thérapeutiques (Figure 3).

CAS N°7

Un patient de 78 ans suivi pour un myélome stade IIIB, ISS 3, multi-traité, débute une nouvelle ligne thérapeutique comportant du daratumumab, un anticorps monoclonal anti-CD38. Durant la première perfusion, il présente des frissons, avec dyspnée et éruption justifiant une hospitalisation, d’évolution rapidement favorable sous corticoïdes.

Les réactions secondaires à l’infusion sont des effets secondaires fréquemment observés avec le daratumumab, elles concernent près de 45% des patients malgré une prévention adéquate par corticoïdes, anti-histaminiques et paracétamol (38-40). La réaction survient habituellement lors de la 1ère injection, est discrète ou modérée, se manifestant par une congestion nasale ou une irritation de la gorge, de la toux, de la dyspnée, des frissons, des nausées. Un bronchospasme peut aussi être observé, particulièrement chez les patients porteurs de bronchite chronique obstructive. Des réactions retardées ont aussi été rapportées.

Avant de débuter un traitement par daratumumab, il est recommandé :

1. De pratiquer une spirométrie chez tous les patients et particulièrement chez ceux qui sont connus ou suspectés d’être porteurs d’une BPCO.

2. D’administrer à titre de prophylaxie du montelukast 10 mg en association à des bronchodilatateurs de courte et longue durée d’action ou des corticoïdes inhalés, lors des infusions du premier cycle (41).

3. De prévenir les réactions retardées par l’administration de 20 mg de méthylprednisolone dans les 2 jours qui suivent l’infusion de daratumumab.

Dans l’avenir, le daratumumab sera disponible sous une forme sous-cutanée, ce qui réduira probablement le temps d’infusion et l’apparition des phénomènes réactionnels sur perfusion.

L’elotuzumab induit moins de réactions, seulement 10% des patients présentant des réactions sous forme de fièvre, frissons et HTA modérée (14).

CAS N°8

Un patient de 84 ans suivi depuis des années pour un myélome multiple IgG Kappa de stade IIB, ISS 1, signale une fatigue de grade 3 alors qu’il est traité par une association de lénalidomide-dexamethasone, plainte qui impose l’arrêt du traitement après 10 cycles. Deux ans plus tard, en raison d’une nouvelle progression de la maladie, ce schéma est repris mais dès le premier cycle, le patient développe à nouveau une fatigue de grade 3. La diminution des doses de lénalidomide n’influence aucunement cette fatigue qui finit par imposer l’arrêt du traitement. En 2014, une nouvelle progression nécessite d’envisager une nouvelle ligne thérapeutique. Sous pomalidomide-dexaméthasone, le patient développe à nouveau un tableau de fatigue de grade 3 pour lequel la diminution des doses n’a aucun effet favorable.

La fatigue est un symptôme fréquemment rencontré avec les immunomodulateurs. Il n’y a pas de recommandations particulières en dehors de la pratique d’un peu d’exercice (3).

CAS N°9

Un patient de 84 ans sous bortézomib-dexamethasone présente une rougeur avec gonflement des paupières supérieures, évoquant une blépharite (Figure 4).

Les blépharites secondaires au bortézomib répondent à un traitement antibiotique topique par hydrocortisone/oxytetracycline mais requièrent parfois l’administration de doxycycline par voie générale (3,42).

Affiliations

1. Service d’hématologie adulte, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles, Belgique.

Correspondance

Pr. Marie-Christiane Vekemans
Cliniques universitaires Saint-Luc
Service d’hématologie
Avenue Hippocrate 10
B-1200 Bruxelles Belgique

Conflit d’intérêts
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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